Au moment de l'attaque de Pearl Harbor, l'Uzuki rejoint le 23e division de destroyers (2e escadron de porte-avions - Kidō Butai) et est déployé depuis Haha-jima, dans les îles Ogasawara, dans le cadre de l'invasion de Guam. Il retourne à Truk au début du mois de pour couvrir les débarquements des forces japonaises lors de l'opération R à Kavieng, en Nouvelle-Irlande, le , retournant à Truk un mois plus tard. En mars, l'Uzuki couvre les débarquements des forces japonaises lors de l'opération SR dans le nord des îles Salomon, dans les îles Lae et de l'Amirauté. Le destroyer est réaffecté dans la 4e flotte le . Lors de la bataille de la mer de Corail du 7 au , l'Uzuki est affecté à l'escorte du pétrolier Hoyo Maru dans la région des Shortland, avant de retourner à l'arsenal naval de Sasebo pour une remise en état le . À la fin de juin, alors basé à Truk, il est chargé d'escorter des convois transportant des équipes de construction d'aérodromes jusqu'à Bougainville et à Guadalcanal, tout en patrouillant aux alentours de Rabaul. Lors de l'invasion de Buka (21-), l'Uzuki est mitraillé par des avions alliés, tuant 16 membres d'équipage. Le , l'Uzuki quitte Rabaul pour sauver des survivants du croiseur Kako, coulé par un sous-marin américain. À la fin du mois d'août, au cours d'un « Tokyo Express » vers Guadalcanal, le destroyer est endommagé à la suite d'une attaque de bombardiers B-17 Flying Fortress de l'US Air Force, retournant à Sasebo le pour des réparations.
Le , l'Uzuki est affecté dans la 8e flotte, escortant le porte-avionsChūyō de Yokosuka à Truk, et un convoi de troupes de Truk à Rabaul à la fin de l'année. Le au large de Rabaul, l'Uzuki est gravement endommagé après une collision avec le transport torpillé à la dérive Nankai Maru, au cours duquel il est remorqué par les destroyers Ariake et Urakaze à Rabaul pour des réparations d'urgence. Le , il subit d'autres dommages pendant qu'il est à Rabaul. Le destroyer Suzukaze le remorque jusqu'à Truk avant de rejoindre Sasebo par ses propres moyens le . Les réparations achevées à la mi-octobre, l'Uzuki retourne à Truk et escorte les croiseursKiso et Tama, jusqu'à Rabaul. Les 23 et , l'Uzuki se rend dans la baie de Jacquinot, en Nouvelle-Bretagne, pour sauver les survivants de son navire jumeauMochizuki. Il effectue ensuite des « Tokyo Express » à travers les îles Salomon jusqu'à la fin novembre. Les 24 et , il engage sans succès des destroyers de l'US Navy lors de la bataille du cap Saint-George, pendant l'évacuation japonaise de Buka. En décembre, l'Uzuki est affecté à l'escorte les pétroliers entre Rabaul, Truk et Palau.
En , l'Uzuki escorte le croiseur Nagara jusqu'au Japon. Après une remise en état à l'arsenal naval de Sasebo, l'Uzuki escorte des convois de troupes de Yokosuka à Palau, Yap, Saipan et Truk jusqu'à la fin du mois de juin. Au cours de la bataille de la mer des Philippines (19-), l'Uzuki fait partie de la deuxième force d'approvisionnement. Le , il secourt l'équipage du transport Genyo Maru avant de le saborder. Il escorte ensuite des convois de Kure à Manille puis Singapour à la mi-novembre. Le , le destroyer est affecté à la flotte combinée et, le , réaffectée dans la 5e flotte.
Le , pendant la bataille de la baie d'Ormoc, alors qu'il escortait un convoi de troupes de Manille à Ormoc, l'Uzuki est torpillé par les PT boatsPT-490 et PT-492, à 50 milles (80 km) au nord-est de Cebu, à la position 11° 03′ N, 124° 23′ E. 170 des 229 membres d'équipage (dont le lieutenant Watanabe) décèdent dans cette attaque.
Conway's All the World's Fighting Ships 1922–1946, Greenwich, Conway Maritime Press, , 456 p. (ISBN0-85177-146-7)
Stephen Howarth, The Fighting Ships of the Rising Sun : The Drama of the Imperial Japanese Navy, 1895–1945, Atheneum, , 398 p. (ISBN0-689-11402-8)
(en) Hansgeorg Jentschura, Dieter Jung et Peter Mickel (trad. de l'allemand par Antony Preston & J.D. Brown), Warships of the Imperial Japanese Navy, 1869–1945 [« Japanischen Kriegsschiffe, 1869-1945 »], Annapolis, Maryland, United States Naval Institute, (ISBN978-0-87021-893-4, OCLC34017123)
Samuel Eliot Morison, The Struggle for Guadalcanal, August 1942 – February 1943, vol. 5 of History of United States Naval Operations in World War II, Boston, Little, Brown and Company, (ISBN0-316-58305-7)
