Stefflon Don naît le à Birmingham de parents jamaïcains[2], et a 6 frères et sœurs[3]. Durant son enfance, elle emménage avec sa famille à Rotterdam, aux Pays-Bas, et réemménage à Londres à 14 ans[4]. Elle commence sa carrière en 2014 en postant des remixs de No Type de Rae Sremmurd, Lock Arff des Section Boyz et Uno My Style de Big Tobz notamment[5]. En , elle est invitée par Jeremih sur le titre London. Elle sort son premier projet, intitulé Real Ting, le .
En , Stefflon Don et Demi Lovato sont invitées par le DJ Jax Jones sur le titre Instruction[6]. En , Stefflon Don sort le titre Hurtin' Me en collaboration avec French Montana. À la suite du grand succès que rencontre le titre, celui-ci ayant atteint la 7e place des charts britanniques la semaine du [7], elle sort un EP éponyme contenant des collaborations avec Popcaan, Sean Paul, Sizzla et Skepta[8]. En , elle participe, aux côtés de Future, J. Balvin et Juan Magán, à la version remix du titre Bum Bum Tam Tam du chanteur brésilienMC Fioti. En , elle et Big Sean sont invités par la chanteuse Halsey sur le titre Alone. Elle collabore ensuite avec des artistes tels que Ne-Yo, Raye, David Guetta, Clean Bandit, Sean Paul ou encore Luis Fonsi, avant de dévoiler son nouvel Album intitulé SECURE, fin 2018.
En 2019, elle participe à la bande originale du film Charlie's Angels, troisième volet de la franchise du même nom. Intitulée How It's Done, la chanson est co-écrite par la chanteuse Ariana Grande, qui produit également l'album, et interprétée avec les artistes Kash Doll, Alma et Kim Petras[9].
Elle était en couple avec le chanteur Burna Boy de 2018 à 2021.