Les peptidases (ou protéases ou enzymes protéolytiques) sont des enzymes qui brisent les liaisons peptidiques des protéines. On parle alors de coupure protéolytique ou de protéolyse. Ce processus implique l'utilisation d'une molécule d'eau ce qui les classe parmi les hydrolases.
Les fonctions biologiques des protéases sont variées : elles interviennent dans la maturation des protéines, dans la digestion des aliments, dans la coagulation sanguine, dans le remodelage des tissus au cours du développement de l'organisme et dans la cicatrisation. Certaines protéases sont des toxines, comme la toxine botulique.
Certaines protéases sont produites sous forme de précurseurs inactifs, appelés zymogènes. Ils sont en général activés par une coupure protéolytique qui libère l'enzyme fonctionnelle et déclenche ainsi l'activité. Il existe ainsi des processus de protéolyse en cascade, en particulier dans la coagulation.
Classification fonctionnelle
Il existe différentes familles fonctionnelles de peptidases, qui sont classées en fonction de la position où a lieu la coupure dans la chaîne peptidique :
Les exopeptidases (ou exoprotéases) :
Les aminopeptidases qui coupent entre le premier acide aminé et le second acide aminé de la chaîne, libère donc l'acide aminé N-terminal
Les carboxypeptidases qui coupent entre l'avant dernier et le dernier acide aminé de la chaîne, libère donc l'acide aminé C-terminal
Les endopeptidases (ou endoprotéases) qui peuvent couper à l'intérieur de la chaîne peptidique comme la kératinase qui morcèle la kératine par les ponts bisulfures.
La plupart des peptidases clivent préférentiellement la chaîne peptidique à des positions précises, en fonction de la nature des chaînes latérales des acides aminés qui entourent le site de coupure. Dans certains cas, cette spécificité est faible, mais dans d'autres, elle peut être très sélective. La coupure peut aussi être influencée par la structure de la protéine substrat. Ainsi la chymotrypsine, enzyme digestive, coupe préférentiellement après les acides aminés aromatiques ou aliphatiques.
Mécanisme d'action
Plusieurs mécanismes d'action ont été décrits pour les protéases, ce qui permet de les regrouper en grandes familles mécanistiques, en fonction de la nature du ou des acides aminés du site actif impliqué dans la catalyse. On distingue ainsi :
Les protéases à sérine qui possèdent une triade catalytique caractéristique comprenant une sérine (d'où leur nom), une histidine et un aspartate. Le groupement hydroxyle de la sérine joue le rôle de nucléophile et attaque le carbonyle de la liaison peptidique. Parmi les protéases à sérine, on peut citer :
la trypsine du pancréas (EC 3.2.21.4), spécifique des liaisons peptidiques dans lesquelles l’acide aminé engagé par son carboxyle est un lysine ou une arginine ;
la chymotrypsine (EC 3.4.21.1) du pancréas s’attaque à des liaisons peptidiques où le carboxyle engagé est un acide aminé hydrophobe ou aromatique ;
Les protéases à cystéine (ou protéases à thiol) qui possèdent une cystéine dans leur site actif. Dans ces protéases, le rôle du nucléophile est joué par le soufre de la cystéine, sous forme de thiolate déprotoné. Parmi les protéases à thiol, on peut citer :
la papaïne (EC 3.4.22.2) protéine végétale. Spécifique des liaisons peptidiques dans lesquelles l’acide aminé engagé par son carboxyle est un acide aminé basique, aromatique ou apolaire, par exemple, une immunoglobuline G est découpée par la papaïne en un fragment Fc et deux fragments Fab, comme l'a montré Porter en 1959.
les caspases, protéases qui interviennent dans le processus d'apoptose ou mort cellulaire programmée.
Les métalloprotéases qui possèdent un cation métallique, en général un atome de zinc, fixé fortement à la protéine par les chaînes latérales de plusieurs acides aminés. Le cation métallique intervient directement pour activer une molécule d'eau qui clive la chaîne peptidique. Par exemple :
Les protéases sont des enzymes très abondantes dans le règne vivant. On en trouve chez tous les organismes vivants et les gènes qui codent ces protéines peuvent constituer de 1 à 5% du contenu en gènes du génome.
Ce sont des molécules qui bloquent l'activité des protéases ; elles ont souvent des propriétés pharmacologiques intéressantes (antivirales potentiellement), compte tenu de la diversité des mécanismes physiologiques dans lesquels sont impliqués les protéases.
Les modes de blocage sont variés, allant d'un blocage par une autre protéine qui séquestre la protéase, à l'inactivation irréversible de résidus du site actif par un composé chimique (inhibiteur suicide), en passant par des analogues de peptides qui miment le substrat naturel.
Exemples d'inhibiteurs de protéases
L'hirudine (protéine produite par la sangsueHirudo medicinalis), qui empêche l'activité de la thrombine, protéase de la coagulation. Elle est utilisée par la sangsue comme anticoagulant lorsqu'elle suce une proie.
Divers chélatants, comme l'EDTA, sont utilisés comme inhibiteurs de métalloprotéases. Ils agissent en séquestrant les ions métalliques indispensables à l'activité de ces enzymes.
