Nicola est né le à Squinzano, en Italie. Il était le 3e de six enfants. Il a été baptisé le lendemain de sa naissance, dans l'église Saint-Nicolas de Squinzano. Dès son plus jeune âge, il est éduqué dans les principes de l'Église catholique.
Nicola est ordonnéprêtre le par MgrGennaro Trama(de). Il enseigne par la suite au séminaire de Lecce et devient professeur de philosophie dans un lycée d'Assise de 1932 à 1934. De 1934 à 1958, il enseigne la théologie dogmatique, ascétique et mystique au séminaire de Molfetta. Ses enseignements devinrent un exemple pour beaucoup, et Nicolas Riezzo devint père spirituel de nombreux prêtres et évêques.
Le , il est nommé archevêque d'Otrante. Il prenait l'habitude de visiter les paroisses de son diocèse et d'encourager ses prêtres dans leurs devoirs pastoraux. Il participa à la construction de nombreuses églises et était très proches des séminaristes. Mgr Riezzo fit le même programme dans le diocèse d'Ugento-Santa Maria di Leuca, dont il était l'administrateur apostolique.
