En 1997, à l'âge de 16 ans, il obtient son premier rôle à la télévision dans Raus aus der Haut dirigé par Andreas Dresen.
Jusqu'en 1999, il enchaîne les rôles dans des productions télévisées allemandes comme Spuk aus der Gruft (1997), ou Die Macht der Gedanken (1998), Dr. Stefan Frank – Der Arzt, dem die Frauen vertrauen (en 1999 dans l'épisode Der neue Mann ainsi que dans le 16e épisode), Leonardos Geheimnis, Siska et Spuk im Reich der Schatten (1999), Baal d'après Brecht.
À partir de 2000, Matthias Schweighöfer prend part à divers projets pour le cinéma et la télévision.
Matthias Schweighöfer fait aussi du doublage de voix. Ainsi, il prête sa voix à la tortue Sammy dans le film d'animation belge Le Voyage extraordinaire de Samy (2010). Dans l'adaptation du livre pour enfants Keinohrhase und Zweiohrküken réalisé par Maya Gräfin Rothkirch et Til Schweiger, il incarne le renard. En 2013, il double le chat Tonnerre dans la version allemande du Manoir magique (Das magische Haus).
Matthias Schweighöfer en live en 2017.
En 2017, il sort l'album pop Lachen Weinen Tanzen.
La même année, il joue le rôle d'un Berlinois victime de piratage informatique dans la série allemande You Are Wanted, qu'il produit et réalise également. La série est diffusée sur Amazon Prime Video.
Vie privée
En 2004, il rencontre l’assistante réalisatrice Angelika Ani Schromm[7]. Ensemble, ils ont une fille, Greta Schweighöfer née en 2009 puis un fils, Valentin Schweighöfer né en 2014[8].
En 2009, le couple s'installe dans une ferme à Brandebourg[9]. En , il annonce qu'ils sont séparés depuis début 2018[10].
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