Née à Dublin d'un père italien écrivain, Carlo Mazzantini(it), et d'une mère irlandaise peintre, Anne Donnelly(en), Margaret Mazzantini vit enfant dans différents pays européens avant que sa famille s'installe à Tivoli, près de Rome, où elle grandit et fait ses études secondaires[1]. Elle a pour sœur l'actrice Giselda Volodi. En 1982, elle est diplômée de l'Académie nationale d'art dramatique de Rome. En parallèle à sa carrière d'actrice, elle décide en 1994 de s'orienter vers l'écriture et commence à publier ses premières œuvres[1].
C'est le roman Écoute-moi (Non ti muovere) qui, dès sa sortie en 2001, la rend célèbre en Italie et dans le monde. Venir au monde (Venuto al mondo, 2008), qui remporte le prix Campiello, est un autre succès.
Publié en français sous le titre Écoute-moi, traduit par Vincent Raynaud, Éditions Robert Laffont, coll. « Pavillons », 2004, (ISBN978-2-2210-9654-3) ; réédition, Paris, 10/18, coll. « Domaine étranger » no 3792 2005 (ISBN2-264-04038-6)
Publié en français sous le titre Venir au monde, traduit par Nathalie Bauer, Paris, Éditions Robert Laffont, coll. « Pavillons », 2010[2] (ISBN978-2221-11359-2) ; réédition, Paris, 10/18, coll. « Domaine étranger » no 4458 2011 (ISBN978-2-264-05030-4)
Publié en français sous le titre Personne ne se sauve tout seul, traduit par Delphine Gachet, Éditions Robert Laffont, coll. « Pavillons », 2014 (ISBN978-2-221-13205-0)
Publié en français sous le titre La Mer, le matin, traduit par Delphine Gachet, Éditions Robert Laffont, coll. « Pavillons », 2012 (ISBN978-2-221-13139-8) ; réédition, Paris, 10/18, coll. « Domaine étranger » no 4862 2014, (ISBN978-2-264-06177-5)
2004 : À corps perdus (Non ti muovere), film italien réalisé et interprété par Sergio Castellitto, scénario de Margaret Mazzantini adapté du roman Écoute-moi (Non ti muovere) en collaboration avec le réalisateur, avec Penélope Cruz
2010 : La bellezza del somaro, film italien écrit, réalisé et interprété par Sergio Castellito, scénario de Margaret Mazzantini en collaboration avec le réalisateur, avec Laura Morante
2012 : Venir au monde (Venuto al mondo), film italien réalisé par Sergio Castellitto, scénario de Margaret Mazzantini adapté de son roman éponyme en collaboration avec le réalisateur, avec Penélope Cruz et Emile Hirsch