En 1990, Marco Serpellini est sacré champion du monde junior à Utsunomiya. Il devient professionnel en 1994 dans l'équipe italienne Lampre. Deux ans plus tard, il quitte la Lampre pour la Panaria, avec laquelle il remporte sa première victoire en Belgique, le Grand Prix Pino Cerami.
De retour chez Lampre en 1999, il obtient de nombreuses places d'honneur, dont une seconde place lors de la 13e étape du Tour entre Saint-Flour et Albi, et est sélectionné pour les championnats du monde dont il prend la quinzième place de l'épreuve en ligne. Durant ses quatre saisons suivantes, il remporte trois courses et termine quatrième du Tour de Lombardie en 2002.