Sous les accords entre Bernardo Clesio et Cristoforo Madruzzo, le diocèse a gagné beaucoup d'indépendance du Tirol, ce qui mène à un combat entre Madruzzo et l'archiduc d'Autriche Ferdinand II, le futur empereur. L'archiduc envahit le territoire trentin en 1567 et Madruzzo déménage à Rome. Lors de la diète de Spire de 1587, Trente récupère son autorité.
Le cardinal Madruzzo participe au conclave de 1565-1566 (élection de Pie V), de 1572 (élection de Grégoire XIII), de 1585 (élection de Sixte V), aux deux conclaves de 1590 (élection d'Urbain VII et de Grégoire XIV), de 1591 (élection d'Innocent IX) et de 1592 (élection de Clément VIII). Madruzzo est camerlingue du Sacré Collège. Il présente le véto du roi d'Espagne lors de cinq conclaves. Madruzzo est appelé "Il Padre dei poveri" à cause de sa générosité pour les pauvres.
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