Élevé dans la religion orthodoxe, il se convertit au calvinisme et fonde un certain nombre d'églises dans ses domaines. Dans les années 1570, il se tourne vers l'unitarisme. Déstabilisé par les querelles au sein du camp protestant, il se convertit, en 1586, au catholicisme romain dont il devient un défenseur zélé. Après l'Union de Brest, il impose la conversion aux orthodoxes.
En 1584-1600, il est partisan d'un rapprochement politique avec Moscou et en 1600 conduit une mission diplomatique auprès du tsar Boris Godounov pour lui proposer une union, mais celui-ci décline la proposition. Il participe également aux guerres avec Muscou sous le règne d'Étienne Báthory et de Sigismund III Vasa dont il soutient le plan de s'emparer du trône de Moscou et devient son conseiller. En 1618, il participe à l'expédition militaire de Ladislas IV Vasa à Moscou.
Lew Sapieha décède le à Vilnius. Il est inhumé dans la crypte de l'Église Saint-Michel. Son tombeau demeure à ce jour la plus grande œuvre d'art de ce genre sur le territoire de la Lituanie.
Mariages et descendance
Lew Sapieha épouse Dorota Firlej(en), fille d'Andrzej Firlej et Barbara Szreńska, veuve de Stefan Zbaraski. Ils ont pour enfants: