Villepigue est d'abord nommé capitaine dans l'artillerie, mais est rapidement promu colonel dans l'armée provisoire et affecté dans le 36th Georgia InfantryRegiment. Sa première action notable est le commandement de la défense de Fort McRee, gardant le port de Pensacola, au cours du bombardement du 22 novembre 1861. À l'époque, son commandant, le général Braxton Bragg, suggère que, avec le nombre et le calibre des canons impliqués, il sera sûrement classer comme le bombardement le plus lourd dans le monde à cette date. Bragg salue la tenue de Villepigue sous le feu, alors même que gravement blessé, et remarque que son exemple a permis aux troupes qu'il commandait - pour la majeure partie des jeunes volontaires de Géorgie et du Mississippi - de combattre avec le courage de vétérans.
Le général Bragg écrit du colonel Villepigue qu'il est, « un soldat instruit, possédant à un degré éminent de l'amour et de la confiance de ses officiers et de ses hommes, il a été spécialement choisi pour ce poste important et périlleux. Le résultat justifie pleinement le choix heureux, et offre à notre admiration, mélangé en parfaite harmonie, le modeste mais héroïque soldat avec l'humble mais confiant chrétien ».
Défense du Fort Pillow
Villepigue est promu à l'état-major du général Bragg en tant que chef des ingénieurs et de l'artillerie. Il part pour Mobile, en Alabama, et est nommé brigadier général au début de l'année 1862. Le général P. G. T. Beauregard, qui le tient également en grande estime, la place ensuite au commandement du Fort Pillow, Tennessee. Villepigue reconnait les faiblesses de l'emplacement des forts, et fait des efforts pour les réduire, cependant ils sont sous un constant bombardement dans les règles des canonnières de l'Union. Recevant l'ordre de retraiter par le général Beauregard, et de détruire tous les biens du gouvernement, y compris les fusils, les canons et les munitions, ses hommes font sauter les fortifications et se retirent en sécurité. 19 pièces d'artillerie sont laissées derrière.
La deuxième bataille de Corinthe
Commandant de brigade
Villepigue commande une brigade à la deuxième bataille de Corinth, en , dans la division du major généralMansfield Lovell, sous le commandement global du major général Earl van Dorn. Il se distingue à la fois en réussissant à ouvrir l'attaque et couvrant la retraite finale. La pénibilité de la nature de la campagne le terrasse avec de la fièvre, cependant, et, avec la promesse d'une commission de major général, il est envoyé à Port Hudson, en Louisiane, pour récupérer. Malheureusement, à peine arrivé là, son état se détériore et il meurt d'une pneumonie.
Le brigadier général Villepigue est enterré dans le « vieux cimetière Quaker » dans sa ville natale de Camden, en Caroline du Sud. John Cantey Villepigue est enterré là aussi après sa mort durant la première guerre mondiale. Ce cimetière maintient également la tombe du récipiendaire de la médaille d'honneur de la première guerre mondiale Richmond Hobson Hilton, les tombes des généraux confédérés de la guerre de Sécession Joseph B. Kershaw et John Doby Kennedy, et que le soldat confédéré, héros de la bataille de Fredericksburg, Richard Rowland Kirkland.
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