Il est principalement connu pour avoir interprété le personnage de Desmond Hume dans la série télévisée Lost : Les Disparus le temps de cinq saisons. De 2014 à 2019, il interprète le personnage de Marcus Kane dans la série télévisée Les 100.
Il a interprété un agent des services secrets allemands dans la série 24 heures Chrono et joué le rôle de Gareth Heldman dans la série télévisée britannique Inspecteur Barnaby.
En 2005, il rejoint la distribution de la série télévisée Lost : Les Disparus au cours de la deuxième saison dans le rôle de Desmond Hume et pendant 5 saisons.
En 2012, il endosse le rôle de Stephen Finch dans la première saison de Scandal, diffusée à partir d'avril 2012. Il part à la fin de cette première saison mais fera une apparition dans la saison 4 en qualité d'invité.
En 2013, il réalise son premier court-métrage appelé Dress, qui sera récompensé en 2014 au USA Film Festival[3].
En , il rejoint la distribution principale de la série télévisée Les 100, dans le rôle de Marcus Kane[4]. La série est diffusée à partir du sur le réseau The CW[5]. Il y reste jusqu'à la mort de son personnage dans la saison 6, en 2019.
Vie privée
Henry Ian Cusick et son épouse Annie Wood se rencontrent en 1992 à l'université. Ils sont parents de trois fils, Elias (né en 1994), Lucas (né en 1998), et Esau (né en 2000). Le couple s'est marié civilement le , après quatorze ans de vie commune. Ils vivent à Kailua, une ville de l’île d'Oahu (où a été tournée la série Lost) sur l'archipel d’Hawaï[6].