À partir de 1942, il opère en Méditerranée et prend part à l'escorte d'un convoi de Gibraltar à Malte, avec pour nom de code opération Harpoon. Pendant la bataille, il subit d'intenses frappes aériennes. L'escadre britannique fait également face à l'attaque d'un croiseur léger italien dans le canal de Sicile. Quatre navires marchands et deux destroyers sont coulés, tandis que le Cairo est touché par deux obus de 6 pouces tirés du croiseur Eugenio di Savoia, tuant deux membres de son équipage.
En , il prend part à l'opération Pedestal, opération britannique destinée à ravitailler l'île de Malte. Au cours de l'opération, il est torpillé et coulé par le sous-marin italien Axum au nord de Bizerte, en Tunisie, le . Vingt-quatre marins décèdent dans cette attaque.
Notes
↑Dans la marine des forces britanniques, HMS signifie Her Majesty's Ship ou His Majesty's Ship, selon que le monarque anglais est de sexe féminin ou masculin