Guillaume V est le fils du landgrave Maurice de Hesse-Cassel et d'Agnès de Solms-Laubach. Il succède à son père à sa mort, en 1627. Il réussit à stabiliser l'économie de son pays par une réforme monétaire, et tente également de réduire le poids de la dette laissée par son père.
Lors de la Guerre de Trente Ans, Guillaume V est l'allié du roi Gustave II Adolphe de Suède. Après la signature de la Paix de Prague le , il conclut un pacte d'alliance avec la France, entraînant l'invasion de la Hesse-Cassel par les troupes de l'empereur. Considéré comme ennemi de l'Empire, Guillaume V doit s'enfuir avec sa famille. Il meurt en exil en Frise orientale.
