En , il est le candidat commun de Forza Italia et de la Ligue du Nord aux élections régionales en Ligurie, qu'il remporte avec 34,4 % des voix et seize sièges contre huit pour le Parti démocrate[2]. Il annonce alors sa démission de son mandat de député européen.
Le , il s'éloigne de Forza Italia et fonde le parti Cambiamo puis Coraggio Italia, avec Luigi Brugnaro, maire de Venise, le et enfin Italie au centre, qui remplace Cambiamo en février 2022.
