Fabrizio Paolucci vient à Rome à l'âge de huit pour être éduqué par son grand-oncle le cardinal Francesco Paolucci. Il est nommé évêque de Macerata e Tolentino en 1685, puis nonce apostolique à Cologne en 1696.
À la mort de Clément XI en 1721, il est le candidat favori pour la succession mais il est trop favorable aux positions françaises et l'empereur Charles VI de Habsbourg use de son droit de veto pour empêcher son élection. Le conclave se conclut donc par l'élection d'un cardinal qui n'était pas compromis, Michelangelo Conti, qui prend le nom d'Innocent XIII. Il est nommé vicaire général de Rome et préfet de la Congrégation pour les évêques.
Après la mort d'Innocent XIII, en 1724, Paolucci est de nouveau un des candidats favoris au trône pontifical ; mais encore une fois il n'est pas élu en raison du veto impérial ; cependant l'élection de Benoît XIII lui rend ses fonctions de Secrétaire d'État qu'il conserve jusqu'à sa mort. En 1725, il devient secrétaire de la Congrégation de l'Inquisition et doyen du Collège des cardinaux.