Ethan Suplee est né à Manhattan. Ses parents sont Debbie et William "Bill" Suplee. Ils étaient tous deux acteurs à Broadway, et sa mère était professeur d'art dramatique. À l'âge de 1 an, Ethan déménage avec ses parents à Los Angeles en Californie.
Il commence à jouer à l'école. Puis, à l'âge de 16 ans, son ami Giovanni Ribisi l'encourage à entrer dans une classe pour acteur. Mais à 17 ans, il quitte les cours et décide de poursuivre une carrière d'acteur. Il se fait connaître en jouant dans une publicité pour la Sega Game Gear où on le voit se taper sur la tête avec un écureuil mort.
Son premier rôle au cinéma est dans Les Glandeurs (1995), le second film de Kevin Smith, aux côtés de Jason Lee. Il retrouve d'ailleurs Smith et Lee dans Méprise multiple, deux ans plus tard. Il fera également une voix dans Dogma et un caméo dans Clerks 2, deux autres films de Kevin Smith.
Entre 1994 et 1998, il acquiert une notoriété à la télévision avec ses apparitions récurrentes dans la série Incorrigible Cory.
Dès 2005, il retrouve Jason Lee dans la série à succès Earl. Il y interprète le rôle de Randy, petit frère d'Earl J. Hickey qui fait une liste des choses négatives qu'il a faites dans sa vie.
Vie privée
Il s'est marié durant l'été 2006 avec Brandy Lewis, fille de l'acteur Geoffrey Lewis et sœur de l'actrice Juliette Lewis (qui fera une apparition dans Earl). Ethan Suplee et Brandy Lewis ont deux filles : Frances Clementine, née en 2005, et Billie Grace, née en 2007.
