Elle devient en 2004 conseillère régionale puis six ans plus tard vice-présidente de la région Provence-Alpes-Côte d'Azur à la suite de la réélection de Michel Vauzelle à la tête de la collectivité régionale. Elle est la 10e vice-présidente déléguée à la culture et au patrimoine culturel, membre de la Commission aménagement et développement des territoires et du massif, foncier, habitat et logement et membre de la Commission permanente.
Le , elle annonce qu'elle est candidate à l'investiture PS pour être tête de liste lors des municipales de 2014 à Avignon[3]. Elle est élue maire de la ville d'Avignon au second tour, le à l'issue d'une triangulaire FN-UMP-PS. Élue formellement par le conseil municipal le , elle démissionne alors de son poste de conseillère régionale. Elle est battue, dans la foulée, à la présidence du Grand Avignon face à Jean-Marc Roubaud, et devient alors 1re vice-présidente chargée des finances et du développement économique.
En , la maire socialiste sortante se déclare candidate à un deuxième mandat sous l'étiquette « Avignon, Notre Cœur, Notre Force »[4]. Arrivée en tête du premier et second tour des élections municipales, elle est réélue maire par le conseil municipal d'Avignon, le [5].
↑Nathalie Dubus, Cécile Helle et Michelle Masson-Vincent, « De la gouvernance à la géogouvernance : De nouveaux outils pour une démocratie locale renouvelée », L'Espace politique, En ligne, 10 | 2010-1, mis en ligne le 15 avril 2010, Consulté le 1er mai 2011.
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