Les dix-huit meilleurs clubs du pays sont regroupés au sein d'une poule unique où ils s'affrontent à deux reprises, à domicile et à l'extérieur, pour un total de 306 matchs.
En fin de saison, le premier au classement est sacré champion des Pays-Bas et se qualifie pour la phase de groupes de la Ligue des champions 2022-2023, tandis que son dauphin obtient une place dans le troisième tour de qualification de la compétition. Le vainqueur de la Coupe des Pays-Bas 2021-2022 est quant à lui qualifié pour les barrages de la Ligue Europa 2022-2023, tandis que le troisième du championnat se qualifie pour le troisième tour de qualification de la Ligue Europa Conférence 2022-2023. Une autre place pour le deuxième tour de qualification de la Ligue Europa Conférence est délivrée par le biais de barrages disputés à l'issue de la saison régulière voyant s'opposer les équipes classées entre la quatrième et la septième place. Si le vainqueur de la Coupe est déjà qualifié pour une compétition européenne d'une autre manière, sa place est redistribuée en championnat et la quatrième place devient qualificative d'office pour la Ligue Europa tandis que la huitième place devient barragiste.
Dans le même temps à l'autre bout du classement, les deux derniers sont directement relégués en deuxième division, tandis que le seizième doit disputer des barrages de relégation face à des équipes de cette même division.
Un total de dix-huit équipes participent au championnat ; il s'agit de quinze équipes de la saison précédente et de trois promus, Cambuur Leeuwarden qui revient après cinq années d'absence, Go Ahead Eagles et NEC Nimègue reviennent après quatre années d'absence.
Le vainqueur est qualifié pour le deuxième tour de qualification de la Ligue Europa Conférence 2022-2023. Les demi-finales ont lieu le 19 et 22 mai 2022. La finale a lieu les 26 et 29 mai 2022.
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