Peli ei ole juoneltaan jatkoa sarjan edelliselle osalle Shin Megami Tensei: Devil Survivor, mutta jakaa saman pelimekaniikan ja on olemassa monta erilaista lopetusta ja mahdollisuutta pelata peli loppuun asti. Pelistä on sittemmin tehty myös 13-osainen animesarja Devil Survivor 2: The Animation.
Varoitus:Seuraava kirjoitus paljastaa yksityiskohtia juonesta.
Alussa pelin protagonisti ja hänen ystävänsä Daichi Shijima sekä tyttö nimeltä Io Nitta palaavat harjoituskokeista. Kolmikko saa viestin sivustolta nimeltä Nicaea, joka näyttää videoklippejä, jotka ennustavat käyttäjän ystävien kuolemia. Heidän saamansa klippi näyttää metro-onnettomuuden. Pian tämän jälkeen, onnettomuus alkaa toteutua, mutta kolmikko selviää saadessaan viestin Nicaean avatarilta. Sitten ilmestyy demoneita, jotka uhkaavat hyökätä heidän kimppuunsa. Kolmikko saa kännyköihinsä sovelluksen, jolla kutsua omin demoneita taistelemaan niitä vastaan.
Metrotunnelin ulkopuolella kolmikko kohtaa ei-demonisen olennon nimeltä Dubhe, joka tappaa ihmisiä. Kukistettuaan sen omilla demoneillaan, he tapaavat salaisen järjestön nimeltä JP's, jota johtaa 17-vuotias Yamato Hotsuin. Yamato kertoo, että Japania ja ehkä koko maailmaa uhkaavat Septentrioneiksi kutsutut olennot, jotka ovat nimetty Otavan tähtien mukaan ja joista Dubhe oli yksi. Protagonisti ystävineen yhdistää voimansa JP's:n kanssa Septentrionejen pysäyttämiseksi ja estääkseen Japanin jäljellä olevien kaupunkien, kuten Tokion, Osakan, Nagoyan ja näiden naapuriprefektuurien, suojelemiseksi suunniteltua turvajärjestelmää. Taistellessaan joka päivä uutta Septetrionea vastaan ja liittolaisia kerätessään, protagonistin pitää myös estää Nicaean videoissa näytettyjen ystäviensä kuolemien toteutumista. Lisäksi mies nimeltä Ronaldo Kuriki johtaa toisten demonikutsujien ryhmää, jotka vastustavat JP's:n metodeita.
Myöhemmin selviää, että demoninkutsumissovelluksen oli luonut enigmaattinen hahmo nimeltä "Ahdistunut" (Anguished One) auttamaan ennalta määrättyjen kuolemien estämisessä. Protagonisti saa tietää Septentrionejen aikovan nielaista kaupungit mustaan aineeseen nimeltä Tyhjiö (Void). Yamaton mukaan Septentrionet ovat koe, jolla niiden ylläpitäjä Polaris pyrkii tuhoamaan ihmiskunnan. Ahdistuneen mukaan Polariksella on valta määrätä lukemattomien rinnakkaisten maailmojen kohtalo ja mieluummin poistamalla kuin luomalla ne uudelleen. Jos kaikki Septentrionet kukistetaan, Polaris tulisi kuuntelemaan ihmiskunnan toiveita.
Kuudennen Septentrionen, Mizarin, kukistuttua, protagonistin liittolaiset jakautuvat kolmeen ryhmittymään. Yamaton johtama ryhmittymä aikoo käyttää Polarista luodakseen meritokraattisen yhteiskunnan, jossa ihmisten arvot määritellään näiden saavutusten mukaan. Ronaldon ryhmittymä tavoittelee egalitaristista yhteiskuntaa, jossa ihmisiä ei kohdella lainkaan eriarvoisesti. Daichin ryhmittymä taas tavoittelee maailmaa, jossa kaikki ihmiset työskentelisivät yhdessä paremman tulevaisuuden puolesta. Protagonistin pitää valita yksi ryhmittymistä, toimia omillaan ja suostutella Ahdistunut auttamaan tuhoamaan Polaris ja luomaan maailma, jossa ihmiskunta päättäisi itse tulevaisuudestaan, tai saada kaikki ryhmittymät yhdistymään ja palauttamaan maailma entiselleen. Päätöksen tehtyään protagonistin on joko kukistettava muut ryhmittymät tai suostuteltava nämä yhteistyöhön.
Samalla on vielä voitettava taistelussa Ahdistunut, joka paljastuu Alcoriksi, kahdeksanneksi Septentrioneksi. Viimeinen taistelu käydään itse Polarista vastaan ja pelaajan valinnat määrittävät lopetuksen. Yamaton ja Ronaldon polkuja seuraamalla näiden toivomat maailmat toteutuvat. Daichin polun kautta maailma joko siirtyy ajassa takaisin siihen, kun tapahtumat alkoivat, tai vapautuu Polariksen vallasta. Alcorin polun kautta, ihmiskunta säilyy samanlaisena, mutta Alcor ottaa itselleen Polariksen paikan.
Juonipaljastukset päättyvät tähän.
Uudelleenjulkaisu
Pelistä julkaistiin Nintendo 3DS:lle uusi versio nimeltä Shin Megami Tensei: Devil Survivor 2: Record Breaker (Japanissa Shin Megami Tensei: Devil Survivor 2: Break Record). Siihen on lisätty uusi tarina, joka tulee pelattavaksi, jos Polaris tuhotaan ja "Ahdistunut" ottaa hänen paikkansa Taivaallisella valtaistuimella (Heavenly Throne). Mutta samalla palautettu maailma onkin hieman erilainen ja maailmaa uhkaa uusi vihollinen: Triangulumit ja niiden ylläpitäjä Arcturus, sekä lopulta itse kaikkien ylläpitäjien johtaja Canopus.
