Windows 9x JP 16. kesäkuuta 2000 EU 24. marraskuuta 2000 NA 16. huhtikuuta 2001 Sega Dreamcast JP 16. marraskuuta 2000 NA 17. marraskuuta 2000 EU 22. joulukuuta 2000 Nintendo GameCube NA 14. tammikuuta 2003 JP 23 tammikuuta 2003 EU 30. toukokuuta 2003 Windows XP JP 28. huhtikuuta 2006 PlayStation Network JP 24. joulukuuta 2008 NA 3. joulukuuta 2009
Pelimekaniikka on kehittyneempää kuin Resident Evilissä ja Resident Evil 2:ssa. Pelihahmolla on kyky väistää vihollisten tappavia hyökkäyksiä ja puskea zombeja pois lähettyviltä. Pelihahmo voi mennä rappusiin automaattisesti (toimintanäppäimen painamista ei vaadita) ja suorittaa 180 asteen käännöksen. Ammuksia voi kehittää keräämällä ja sekoittamalla ruutia.
Nimensä mukaisesti pelissä on ennennäkemätön vihollinen nimeltään Nemesis, joka pystyy juoksemaan, jahtaamaan pelihahmoa läpi pelialueiden ja käyttämään tuhoisia aseita. Nemesiksen voi tyrmätä väliaikaisesti millä tahansa aseella.
Pelissä on keskitetty paljon juoneen. Pelattaessa on vaihtoehtoisia valintoja, joilla voi vaikuttaa enemmän tai vähemmän pelin kulkuun. Valinnat esiintyvät usein, kun pelihahmo kohtaa Nemesiksen, mutta myös monissa muissakin tilanteissa.
Itse tarinapelin lisäksi levyllä on myös minipeli, Operation Mad Jackal, jossa pelaaja pääsee ohjaamaan jotakuta Umbrellan kolmesta palkkasoturista (Carlos, Mikhail tai Nicholai) aikarajoitetussa tehtävässä päästä paikasta A paikkaan B ennen kuin hahmon kehoon asetettu pommi räjähtää. Zombien tappaminen suo pelaajalle lisäaikaa.
Tarina
Varoitus:Seuraava kirjoitus paljastaa yksityiskohtia juonesta.
Hahmot
Jill Valentine on S.T.A.R.S.-ryhmän jäsen ja pelin ensisijainen päähahmo. Jill pyrkii pakenemaan kaupungista, ja Nemesis jahtaa häntä koko pelin ajan.
Brad Vickers on S.T.A.R.S.-ryhmän pelkurimainen helikopteripilotti. Brad pakoilee Nemesistä ja zombeja, mutta joutuu Nemesiksen tappamaksi poliisiaseman pihalla.
Carlos Oliveira on U.B.C.S.-ryhmän jäsen ja pelin toinen päähahmo. Carlos on kotoisin Etelä-Amerikasta ja vastaa ryhmänsä aseiden kunnosta. Pelissä pääsee kontrolloimaan Carlosta sairaalaepisodin aikana.
Nikolai Ginovaef on U.B.C.S.-ryhmän johtaja. Nikolai on kylmä ja salamyhkäinen hahmo, joka tuntuu välittävän vain itsestään.
Mikhail Victor on U.B.C.S.-ryhmän johtaja. Mikhailla on armeijatausta ja takana monia onnistuneita operaatioita.
Dario Rosso on tyttärensä menettänyt mies. Hän ei halua samaa kohtaloa kuin tyttärensä ja sulkee itsensä konttiin, mutta joutuu kuitenkin lopulta zombien syömäksi.
Juoni
Pelin tarina alkaa Resident Evil 2:n tapahtumia ennen ja päättyy päivä niiden jälkeen. Raccoon Cityn poliisin erikoisryhmä STARSiin kuuluva Jill Valentine pyrkii pakoon T-viruksen tartuttamasta kaupungista. Poliisiasemalla hän kohtaa helikopterilentäjä Brad Vickersin, mutta Umbrellan bio-orgaaninen ase Nemesis tappaa tämän. Nemesiksen tehtävänä on tappaa koko STARS-ryhmä, koska he tietävät Umbrellan toimista Arklayvuorilla.
Myöhemmin Jill tapaa kolme Umbrella Biohazard Countermeasure Servicen (UBCS) jäsentä: Carlos Oliveiran, Mikhail Victorin ja Nicholai Ginovaefin, joista Mikhail on pahasti haavoittunut. He ovat palkkasotilaita, jotka Umbrella on palkannut siivoamaan jälkiään. Nicholai katoaa zombeja vastaan käydyssä yhteenotossa. Nemesis hyökkää raitiovaunuun, jolla Jill, Carlos ja Mikhail yrittävät päästä kellotornille. Mikhail taistelee Nemesistä vastaan ja uhraa itsensä räjäyttämällä käsikranaatin, mikä lennättää Nemesiksen pois kyydistä. Raitiovaunu syttyy liekkeihin ja kolaroituu kellotornin pihalle.
Jill kutsuu tornissa olevalla kellolla pelastushelikopterin. Nemesis kuitenkin tuhoaa kopterin ja seuranneessa taistelussa tartuttaa viruksen Jilliin. Kun Nemesis vakavasti haavoittuneena harhailee liekkimereen, Jill menettää tajuntansa ja Carlos kantaa hänet läheiseen kappeliin turvaan. Ymmärrettyään, että Jill on sairastunut, Carlos lähtee etsimään parannuskeinoa läheisestä sairaalasta.
Carlos törmää Nicholaihin ja saa tietää, että tämä kerää Umbrellalle tietoa sotilaiden kyvyistä taistella bio-orgaanisia aseita vastaan. Nicholai lähtee ja jättää jälkeensä aikapommin. Carlos onnistuu luomaan rokotteen ennen kuin sairaala räjähtää. Hän onnistuu tyrmäämään Nemesiksen, josta on tullut liekkimeressä entistä vaarallisempi. Carlos parantaa Jillin ja varoittaa tätä Nicholaista.
Carlos kertoo Jillille, että hallitus aikoo estää T-viruksen leviämisen tuhoamalla Raccoon Cityn ydinaseella. Etsiessään pakotietä Umbrellan laitoksesta Jill tapaa Nicholain, joka kertoo tappaneensa muut Umbrellan palkkasoturit, ja että Jillin tappamisesta on luvattu palkkio. Jillillä on 15 minuuttia aikaa paeta ennen kuin ohjus iskeytyy kaupunkiin. Paetessaan Jill kohtaa Nemesiksen, joka on yhdistynyt jonkun ruumiin kanssa ja muuttunut entistä vaarallisemmaksi. Tästä huolimatta Jill onnistuu viimein tuhoamaan Nemesiksen sähköisellä tykillä. Jill ja Carlos pakenevat kaupungista helikopterilla.
