Piccadillyn eteläpuolella kohoaa Christopher WreninbarokkityylinenSt. Jamesin kirkko, jota Wren piti yhtenä onnistuneimmista seurakuntakirkoistaan.[2][3] Se vihittiin käyttöön 1684 ja kärsi pahoja vaurioita Lontoon pommituksissa 1940.[2] Kirkosta länteen kadun pohjoispuolella sijaitsevassa Burlington Housessa on toiminut vuodesta 1867 lähtien kuninkaallinen taideakatemia Royal Academy of Arts.[3][4] Kadun länsipäässä Hyde Park Cornerin pohjoislaidalla on arkkitehti Robert Adamin 1770-luvulla suunnittelema Apsley House, jonka Wellingtonin herttua Arthur Wellesley remontoi kodikseen 1820-luvulla. Nykyään siinä toimii Wellesleyn taidekokoelmaa esittelevä museo.[3][5]
Piccadilly on ollut Oxford Streetin ohella toinen Lontoosta länteen johtavista pääteistä ainakin keskiajalta lähtien.[9] Nimen ’Piccadilly’ alkuperästä ei ole täyttä varmuutta, mutta se on ilmeisesti tullut kadun varrella sijainneesta Piccadilly Hallista, jonka rakensi pickadill-kauluksien myynnillä rikastunut räätäli 1600-luvun alussa.[10] Kadusta tuli entistä tärkeämpi, kun Charing Crossista Hyde Park Corneriin kulkeneen tien paikalle rakennettiin Green Park vuonna 1668.[9]
Piccadillyn pohjoisreunalle rakennettiin aatelisten kaupunkitaloja 1600-luvulla ja sen eteläreunalle avattiin paljon kirjakauppiaiden ja kustantajien liikkeitä 1700-luvulla.[9] Vuonna 1707 hovissa lakeijana työskennellyt William Fortnum perusti vuokraisäntänsä Hugh Masonin kanssa Piccadillylle kaupan, josta kehittyi Fortnum & Masonin tavaratalo.[11] Katunumerossa 170 oli vuosina 1812–1905 suosittu näyttelyhalli Egyptian Hall, joka oli rakennettu muinaisegyptiläiseen tyyliin. 1900-luvun alussa Lontoon kreivikunta lunasti useita tontteja Piccadillyn varrelta ja levensi katua lähes koko sen pituudelta.[9]