Kun Farnesen suku sammui, palatsi päätyi Napolin kuningashuoneen omistukseen, jolta sen ensin vuonna 1874 vuokrasi ja lopulta 1908 osti Ranskan valtio Ranskan Rooman-suurlähetystöksi. Aiemmin rakennuksessa on ollut myös Ranskan arkeologinen instituutti.[1]
Palazzo Farnese on rakennettu paikalle, jolla on aiemmin ollut palatsi. Sen hankki vuonna 1495 kardinaali Alessandro Farnese, josta myöhemmin tuli paaviPaavali III. Uuden palatsin rakentamisen aloitti Antonio da Sangallo nuorempi vuonna 1514. Se oli jo alun alkaen hyvin suuri, ja sitä laajennettiin sen jälkeen kun Farnese oli 1534 valittu paaviksi. Pihaa suurennettiin, ja julkisivua siirrettiin eteenpäin muutama metri. Palatsissä on neljä siipeä, jotka ympäröivät neliömäistä pihaa. Siinä on holvattu sisäänkäynti ja takana puutarhaan avoin pylväskäytävä.
Sangallon kuoltua 1546 oli julkisivua korotettu kolmikerroksiseksi. Michelangelo, joka samaan aikaan työskenteli Paavali III:n toisen suuren hankkeen, Piazza del Campidoglion, kimpussa, sai rakentamisen vastattavakseen. Hänen johdollaan julkisivua korotettiin, ja se sai sen voimakkaan, kruunumaisen korniisin. Pian paavin kuoleman jälkeen 1549 sai Giacomo Barozzi da Vignola työn vastuulleen. Hän oli työskennellyt aiemmin muissa Farnesen rakennushankkeissa. Hänen johdollaan valmistui muun muassa palatsin takafasadi ja loggiat puutarhan suuntaan (1569–1573). Ylimmän loggian, joka rakennettiin 1589, teki kuitenkin hänen seuraajansa Giacomo della Porta.
Palatsin sisätiloissa on muun muassa kuuluisa Galleria Farnese, johon Annibale Carracci maalasi noin vuonna 1600 freskoja.
