Runkosarjan ensimmäinen ottelu oli 5. huhtikuuta pelattu Philadelphia Phillies – Atlanta Braves ja viimeinen 6. lokakuuta pelattu Minnesota Twinsin ja Detroit Tigersin välinen ylimääräinen ottelu, jossa joukkueet ratkaisivat American Leaguen (AL:n) Central Divisionin mestaruuden. Uusintaottelu oli pelattava, koska 162 ottelun jälkeen molemmilla joukkueilla oli 86 voittoa, jolla joukkueet jakoivat divisioonansa kärkipaikan. Uusintaottelu venyi 12. vuoropariin ja päättyi Twinsin voittoon 6–5.
Liigojen välinen tähdistöottelu pelattiin 14. heinäkuuta Busch Stadiumilla St. Louisissa ja tämän ottelun AL voitti 4–3. Voitto takasi AL-joukkueelle kotiedun World Seriesiin. Runkosarjan kohokohtia oli St. Louis Cardinalsin ykkösen Albert Pujolsin vahvat otteet: koko MLB:n kausitilastossa hän oli paras sekä kunnareissa että tuoduissa juoksuissa ja lisäksi jakoi lyötyjen juoksujen kärkisijaa yhdessä Prince Fielderin ja Ryan Howardin kanssa. Chicago White Soxin aloitussyöttäjä Mark Buehrle pelasi täydellisen pelin (jossa syöttäjä pelaa ottelun alusta loppuun eikä yksikään vastustajan pelaaja selviä juoksijaksi kenttäpesälle mistään syystä koko ottelun aikana) 23. heinäkuuta Tampa Bay Raysia vastaan. Kyseessä oli koko MLB:n historian 16. täydellinen peli, kukaan ei ole kyennyt suoritukseen useammin kuin kerran.
Kauden Most Valuable Player -palkinnon AL:ssa sai Minnesota Twinsin sieppari Joe Mauer ja National Leaguessa Albert Pujols. Parhaalle syöttäjälle myönnettävän Cy Young -palkinnon AL:ssa sai Kansas City Royalsin Zack Greinke ja NL:ssa San Francisco Giantsin Tim Lincecum.
† = 11 vuoroparia
† = 13 vuoroparia
‡ = 11 vuoroparia