Hän palasi Italiaan kesällä 1909 ja vietti ensin puoli vuotta Milanossa, jonka jälkeen hän muutti Firenzeen. Firenzessä hän maalasi ensimmäisen sarjansa metafyysisiä kaupunkikuvia ja muita tunnettuja varhaisteoksiaan. Vuonna 1911 hän päätti muuttaa Pariisiin, jossa hänen veljensä Andrea jo asui. Veljensä kontaktien kautta hän tutustui galleristipiireihin, minkä ansiosta hän kykeni järjestämään monia näyttelyitä merkittävissä taidegallerioissa. Näin hänen työnsä saivat pian laajaa julkisuutta. Muun muassa Pablo Picasso ja Guillaume Apollinaire huomasivat de Chiricon lahjakkuuden.
Ensimmäisen maailmansodan puhjetessa de Chirico päätti muuttaa takaisin Italiaan, jossa hän jatkoi intensiivisesti maalaustyötään. Sodan päätyttyä hänen töitään alkoi olla yhä laajemmin esillä merkittävissä manner-Euroopan taidegallerioissa. Vuonna 1924 hän avioitui venäläisen ballerinan Raissa Gurievichin kanssa ja muutti jälleen Pariisiin. Muutaman vuoden kuluttua de Chiricon töitä oli esillä jo Lontoossa ja New Yorkissa.
De Chirico tunnetaan parhaiten vuosien 1909 ja 1919 välisen metafyysisen kauden maalauksistaan, joita sävyttää intensiivinen ja usein painostavakin tunnelma. Ranskalainen kirjailija ja taidekriitikko Guillaume Apollinaire oli erityisen ihastunut de Chiricon teoksiin ja esitteli niitä monille merkittäville tuleville surrealisteille. De Chiricon työllä katsotaankin olleen voimakas vaikutus surrealismin kehitykseen. Muun muassa Max Ernst, Salvador Dalí, René Magritte ja Philip Guston ovat saaneet häneltä vaikutteita.[2]
Vuonna 1925 de Chirico julkaisi myös romaanin Hebdomeros, il Metaphysician.