Kanadassa syntynyt Paquin muutti perheineen nelivuotiaana Uuteen-Seelantiin. Hän esiintyi ensi kerran valkokankaalla vuonna 1993 elokuvassa Piano. Paquinin osasuoritus sai kaikkialta kiitosta, ja hän sai Oscarin toiseksi nuorimpana henkilönä, kun hänelle ojennettiin parhaan naissivuosan palkinto; nuorin palkittu on Tatum O’Neal.
Vuosina 2008–2014 Paquin näytteli HBO:n vampyyriaiheisessa televisiosarjassa True Blood. Hän voitti hieman yllättäen roolistaan parhaan draamasarjan naispääosan Golden Globen 2009.[2]
Paquin on naimisissa Stephen Moyerin kanssa, joka on Paquinin vastanäyttelijä True Bloodissa. He avioituivat 21. elokuuta 2010.[3] Syyskuussa 2012 Paquin ja Moyer saivat ensimmäiset yhteiset lapsensa, kaksoset.
Vuonna 2010 Paquin osana seksuaalivähemmistöjä tukevaa True Colors -kampanjaa kertoi olevansa biseksuaali.[4]