در ۸ سالگی در فیلم بایسیکلران ساخته پدرش محسن مخملباف بازی کرد.
در سن ۱۷ سالگی فیلم سینمایی سیب را ساخت؛ و در ۱۸ سالگی به عنوان جوانترین کارگردان جهان در بخش رسمی فستیوال کن (۱۹۹۸) حضور یافت. فیلم سیب سمیرا در ظرف دو سال به بیش از ۱۰۰ فستیوال بینالمللی دعوت شد و در بیش از ۳۰ کشور جهان اکران شد. سمیرا در سال ۱۹۹۹، دومین فیلم سینمایی خود را به نام تختهسیاه ساخت و در سال ۲۰۰۰ دوباره به عنوان جوانترین کارگردان جهان در بخش مسابقه فستیوال کن حضور یافت و جایزه ویژه هیئت داوران را از آن خود ساخت.
سومین ساخته وی به نام پنج عصر در سال ۲۰۰۳ در بخش مسابقه اصلی کن پذیرفته شد و بار دیگر موفق به دریافت جایزه ویژه هیئت داوران از جشنواره کن شد. وی در جشنوارههای مهمی چون کن، ونیز و برلین به عنوان داور حضور یافتهاست.
محسن مخملباف، پدر وی در مقالهای با عنوان «رابطهٔ چهاروجهی من و سمیرا یا نقش قربانی در وقوع جرم یا آنچه از زبانم دررفت» که سال ۱۳۸۰ نشریه کارنامه آن را منتشر کرد نوشت که سمیرای ۲۲ ساله برای او کسی بیش از فرزند است و به نقشهای شاگرد، دوست و همکار از او اشاره کرد که برای نمونه در نقش اخیر (همکار) محسن (پدر) نفر دوم است و سمیرای جوان همکار ارشد.[۱]