Klubi on asutatud 1983. aastal. Mehhiko kõrgliigas on see mänginud alates hooajast 1988/89. Mehhiko meistriks on Santos Laguna tulnud kuus korda, viimati 2018. aasta Clausura-hooajal. 2014. aasta Apertura-hooajal võideti Mehhiko karikafinaal, kui penaltiseeria järel alistati Puebla. 2015. aastal võitis Santos Laguna Mehhiko superkarikafinaalis Club Américat tulemusega 1:0.
Kahel korral on Santos Laguna jõudnud Põhja- ja Kesk-Ameerika klubide meistrivõistlustel (CONCACAF Champions Cup) finaali – 2012. ja 2013. aastal ning mõlemal korral kaotati teisele Mehhiko klubile, Monterrey.
Alates 2009. aastast on klubi kodustaadion olnud Estadio Corona, mis mahutab 30 000 pealtvaatajat. See asendas samanimelise 1970. aastal ehitatud staadioni, mis oli klubile jäänud liiga väikeseks.
Santos Laguna naiskond mängib Mehhiko naiste kõrgliigas Liga MX Femenil.