La literatura promocional local describe a Nacogdoches como "la ciudad más vieja de Texas". La evidencia del establecimiento en el mismo sitio data de hace 10 000 años. Está cerca o en del sitio de Nevantin, la aldea primaria de la tribu Nacogdoche de los indios Caddo.[3][4]
En 1716 se fundó la misión de Nuestra Señora de Guadalupe de Nacogdoches, que fue abandonada tras el ataque francés a la cercana misión San Miguel de Linares desde la vecina Luisiana francesa. Fue refundada por el marqués de Aguayo en 1721. Sin embargo, con la soberanía española de La Luisiana, en 1771 se ordenó su abandono, al igual que sucediera con las misiones y presidios de la antigua frontera. Sin embargo, el empeño personal del adaeseñoAntonio Gil Y´Barbo ante el gobernador de la provincia de Texas y el virrey de Nueva España resultó en el respaldo a la ocupación de la antigua misión, dando lugar a la actual Nacogdoches.[5]Y´Barbo contó con amplias atribuciones para el gobierno de la población, que prosperó con el comercio a lo largo del Camino Real de los Tejas. Éste discurría por el camino viejo de San Antonio de Béjar (el citado Camino Real) (ahora Carretera de estado 21) y La Calle del Norte (ahora carretera 259 (Texas) de los EE. UU.). De esta época data la Casa de Piedra de Gil Y´Barbo, residencia fortificada. Nacogdoches siguió siendo un establecimiento de los indios Caddo hasta principios del siglo XIX.
Durante el siglo XIX, en época de la Texas mexicana, se convirtió en una entrada de los Estados Unidos en la extensa frontera de Tejas.[6]
Ciudadanos estadounidenses comenzaron a asentarse en Nacogdoches en 1820. Fue el centro de la República de Fredonia de Haden Edwards en 1826. También fue la sede del primer periódico publicado en Texas.[7]
En el verano de 1838, durante la República de Texas, se sublevaron tejanos de origen mexicano liderados por Vicente Córdoba contra el gobierno cada vez más dominado por anglosajones, siendo sofocada la revuelta en mayo de 1839.[8]
La ciudad de Nacogdoches está servida por el Distrito Escolar Independiente de Nacogdoches - Hogar de los "Golden Dragons". Un total de nueve distritos escolares sirven al Condado de Nacogdoches.