A los 15 años fue nombrado arzobispo de Reims, pero la muerte de su hermano mayor Francisco en 1639 lo convirtió en el heredero al Ducado de Guisa. Se opuso a Richelieu y conspiró con el Conde de Soissons, luchando en la Batalla de La Marfée en 1641. Por estos hechos fue condenado a muerte, pero consiguió escapar a Flandes. Perdonado, volvió en 1643.
Esperando poder llevar a cabo las antiguas pretensiones de su familia al Reino de Nápoles, se unió a la rebelión de Masaniello en 1647. La «Serenísima República de Nápoles» fue declarada, apelando a la protección de Francia y bajo el mando nominal del duque de Guisa (titulado dux a imitación de Venecia). Sin embargo, la falta de tacto de Guisa rápidamente lo enemistó con los napolitanos. Fue capturado por los españoles en 1648 a la caída de la república, convirtiéndose en prisionero en el Alcázar de Segovia[1] hasta 1652. Llevó a cabo un segundo ataque contra Nápoles en 1654 que acabó en fracaso, en parte debido a la presencia de una flota inglesa bajo el mando de Robert Blake.
