Tras la finalización de la Reconquista, los Reyes Católicos le encomendaron la construcción de los hospitales reales de Santiago (Hospital de los Reyes Católicos), Toledo (Museo de Santa Cruz) y Granada (Hospital Real de Granada); donde desarrolló la nueva tipología de hospital de manera independiente, sin estar adosado a monasterio, convento o iglesia. Esta nueva tipología se compone de una cruz latina en planta en cuyo centro se halla un altar desde donde se celebra la misa, a la que llegan los enfermos que se sitúan en cada una de las naves diferenciados generalmente por sexo y gravedad. Estas cuatro naves se veían a su vez flanqueadas por cuatro patios que aportaban luz y ventilación a las estancias para los enfermos. Este diseño no era nuevo, ya que es una adaptación[cita requerida] del esquema renacentista italiano, que quedó muy bien plasmado en el Hospital Mayor de Milán, por Filarete.
Según Secundino Zuazo, en un discurso del 8 de noviembre de 1948 sobre la génesis arquitectónica del Monasterio de El Escorial, sus hospitales reales son de tremenda importancia para comprender la traza del mismo.
