CYP2J2

CYP2J2
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El citocromo P450 2J2 (CYP2J2) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP2J2.[1]​[2]​ CYP2J2 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las enzimas son oxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y otros xenobióticos), así como en la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos.

Estructura de la proteína

El CYP2J2 contiene los siguientes dominios:[3]​

  • Motivo de unión a la membrana primaria del bucle FG (que contiene mutaciones no conservadoras)

La proteína también contiene un ancla N-terminal.

Bucle FG

El bucle FG media la unión y el paso de sustratos, y su región hidrofóbica que contiene los residuos Trp-235, Phe-239 e Ille-236 permite que la enzima interactúe con las membranas celulares. Las mutaciones en los residuos hidrófilos en el bucle FG alteran el mecanismo de unión al cambiar la profundidad de inserción de la enzima en la membrana.

Distribución en los tejidos

El CYP2J2 se expresa predominantemente en el corazón y, en menor medida, en otros tejidos como el hígado, el tracto gastrointestinal, el páncreas, los pulmones y el sistema nervioso central.[4]​

Función

CYP2J2 se localiza en el retículo endoplásmico y se cree que es una enzima importante responsable de metabolizar los ácidos grasos poliinsaturados endógenos en moléculas de señalización.[5]​ Metaboliza el ácido araquidónico a los siguientes epóxidos de ácido eicosatrienoico (denominados EET): 5,6-epoxi-8Z,11Z,14Z-EET, 8,9-epoxi-8Z,11Z,14Z-EET, 11,12-epoxi-5Z,8Z,14Z-EET y 14,15-epoxi-5Z,8Z,11Z-EET. CYP2J2 también metaboliza el ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi octadecenoico (también denominado ácido vernólico, ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecenoico (también denominado ácido coronario, ácido linoleico 12,13-óxido o isoleucotoxina); ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ).[6]​

CYP2J2, junto con CYP219, CYP2C8, CYP2C9 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET y, muy probablemente, de EEQ, EDP y epóxidos de ácido linoleico.[7]​[8]​

Estudios en animales

Estudios en modelos animales implican a los EET, EDP y EEQ en la regulación de la hipertensión, el desarrollo del infarto de miocardio y otros daños al corazón, el crecimiento de varios tipos de cáncer, la inflamación, la formación de vasos sanguíneos y la percepción del dolor; estudios limitados sugieren, pero no han demostrado, que estos epóxidos pueden funcionar de manera similar en humanos (consulte las páginas de ácido epoxieicosatrienoico, ácido epoxidocosapentaenoico y epoxigenasa).[8]​ Los ácidos vernólico y coronario son potencialmente tóxicos y provocan insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria cuando se inyectan en animales.[8]​

Estudios humanos

Se obtuvieron muestras de tejido que contenían carcinomas de 130 sujetos y se analizaron para determinar la expresión de CYP2J2. Se observó una mayor detección de ARNm y proteína CYP2J2 en el 77 % de las líneas celulares de carcinoma de los pacientes. La proliferación celular fue regulada positivamente por CYP2J2 y además se demostró que CYP2J2 promueve la progresión tumoral.[9]​ También hubo una mayor cantidad de ARNm de CYP2J2 en varios tipos de tumores, incluido el adenocarcinoma de esófago, el carcinoma de mama y el carcinoma de estómago, en comparación con el tejido normal circundante.

La sobreexpresión de CYP2J2 y sus efectos sobre las células carcinomatosas también son evidentes cuando los EET se administran de forma exógena, lo que sugiere un vínculo entre la producción de EET y la progresión del cáncer. Además, la progresión tumoral aumenta a un ritmo más rápido en las líneas celulares con sobreexpresión de CYP2J2 en comparación con las líneas celulares de cáncer de control.[9]​

Importancia clínica

El CYP2J2 está sobreexpresado en varios tipos de cáncer, y la sobreexpresión forzada del CYP2J2 en líneas de células cancerosas humanas acelera la proliferación y protege a las células contra la apoptosis.[4]​

También se ha demostrado que los HETE y EET derivados de CYP2J2 contribuyen al funcionamiento adecuado del sistema cardiovascular y a la regulación de los sistemas renal y pulmonar en humanos. CYP2J2 se expresa fácilmente en los miocitos cardíacos y las células endoteliales de la arteria coronaria, donde se producen diversos EET. La presencia de EET relaja las células del músculo liso vascular al hiperpolarizar la membrana celular, lo que resalta la función antiinflamatoria protectora del CYP2J2 en el sistema circulatorio.[4]​ Todavía existen conflictos en los estudios sobre los efectos de los EET en relación con el sistema cardiovascular.[10]​[11]​ Las enzimas P450 han mostrado efectos tanto positivos como negativos en el corazón, y se ha demostrado que la producción de EET produce mecanismos de protección vascular y depresión vascular.[4]​ La sobreexpresión de CYP2J2 mejora la activación de mitoKATP y se cree que confiere un beneficio fisiológico al alterar la producción de especies reactivas de oxígeno.[4]​

Referencias

  1. ↑ Ma J, Ramachandran S, Fiedorek FT, Zeldin DC (Apr 1998). «Mapping of the CYP2J cytochrome P450 genes to human chromosome 1 and mouse chromosome 4». Genomics 49 (1): 152-5. PMID 9570962. doi:10.1006/geno.1998.5235. 
  2. ↑ «Entrez Gene: CYP2J2 cytochrome P450, family 2, subfamily J, polypeptide 2». 
  3. ↑ McDougle DR, Baylon JL, Meling DD, Kambalyal A, Grinkova YV, Hammernik J, Tajkhorshid E, Das A (2015). «Incorporation of charged residues in the CYP2J2 F-G loop disrupts CYP2J2-lipid bilayer interactions». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1848 (10 Pt A): 2460-2470. PMC 4559526. PMID 26232558. doi:10.1016/j.bbamem.2015.07.015. 
  4. ↑ a b c d e Karkhanis A, Hong Y, Chan EC (2017). «Inhibition and inactivation of human CYP2J2: Implications in cardiac pathophysiology and opportunities in cancer therapy». Biochemical Pharmacology 135: 12-21. PMID 28237650. doi:10.1016/j.bcp.2017.02.017. Archivado desde el original el 12 de noviembre de 2017. Consultado el 5 de julio de 2019. 
  5. ↑ Chen C, Wang DW (2013). «CYP epoxygenase derived EETs: from cardiovascular protection to human cancer therapy». Current Topics in Medicinal Chemistry 13 (12): 1454-69. PMID 23688135. doi:10.2174/1568026611313120007. 
  6. ↑ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2011). «CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease?». Prostaglandins & Other Lipid Mediators 96 (1–4): 99-108. PMID 21945326. doi:10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. 
  7. ↑ Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (2014). «The role of long chain fatty acids and their epoxide metabolites in nociceptive signaling». Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 113-115: 2-12. PMC 4254344. PMID 25240260. doi:10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001. 
  8. ↑ a b c Spector AA, Kim HY (2015). «Cytochrome P450 epoxygenase pathway of polyunsaturated fatty acid metabolism». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1851 (4): 356-65. PMC 4314516. PMID 25093613. doi:10.1016/j.bbalip.2014.07.020. 
  9. ↑ a b Jiang, Jian-Gang; Chen, Chun-Lian; Card, Jeffrey W; Yang, Shilin; Chen, Ji-Xiong; Fu, Xiang-Ning; Ning, Yao-Gui; Zeldin, Darryl C et al. (2005). «Cytochrome P450 Promotes the neoplastic phenotype of carcinoma cells and is Up-regulated in Human Tumors». Cancer Research 65 (11): 4707-4715. PMID 15930289. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-4173. 
  10. ↑ Xu M, Ju W, Hao H, Wang G, Li P (2013). «Cytochrome P450 2J2: distribution, function, regulation, genetic polymorphisms and clinical significance». Drug Metabolism Reviews 45 (3): 311-52. PMID 23865864. doi:10.3109/03602532.2013.806537. 
  11. ↑ Askari A, Thomson SJ, Edin ML, Zeldin DC, Bishop-Bailey D (2013). «Roles of the epoxygenase CYP2J2 in the endothelium». Prostaglandins & Other Lipid Mediators 107: 56-63. PMC 3711961. PMID 23474289. doi:10.1016/j.prostaglandins.2013.02.003. 

Lectura adicional

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!