Ácido lipoico

 
Ácido lipoico
General
Fórmula estructural Imagen de la estructura
Fórmula molecular C
8
H
14
O
2
S
2
Identificadores
Número CAS 1200-22-2[1]
ChEBI 16494
ChEMBL CHEMBL33864
ChemSpider 5886
PubChem 6112
UNII 73Y7P0K73Y
KEGG D00086 C00725, D00086
Propiedades físicas
Apariencia Cristales amarillos en forma de aguja
Masa molar 20 633 g/mol
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
Estructura 3D del ácido lipoico

El ácido lipoico, también conocido como ácido α-lipoico,[2]​ ácido alfa lipoico (ALA), ácido tióctico,[3]​ 6,8-ácido tióctico, 6,8- ácido ditioctano y 1,2-ácido ditiol-3-valérico, es un derivado del ácido graso octanoico. Se halla unido covalentemente a un resto específico de lisina de la enzima con quien colabora; en tal caso se acostumbra a llamar lipoamida. El LA aparece físicamente como un sólido de color amarillo y en su estructura contiene un terminal carboxílico y un anillo ditional.

Propiedades físicas y químicas

La forma oxidada del ácido lipoico (LA) es un disulfuro cíclico y la forma reducida posee dos grupos sulfhidrilo (–SH) (ácido dihidrolipoico).

El átomo de carbono en C6 es quiral y la molécula puede existir en diferentes formas: dos enantiómeros [ácido lipoico (R)-(+) (RLA) y ácido lipoico (S)-(-) (SLA)] y como una mezcla racémica [ácido lipoico (R/S) (R/S-LA)], siendo esta última su forma de administración más usual hoy en día.

El LA es una molécula pequeña que contiene 2 grupos tiol oxidados o reducidos. Su forma oxidada es normalmente definida como ácido alfa-lipoico o solo ácido lipoico, y la forma reducida de LA es conocida como ácido dihidrolipoico (DHLA). La DHLA es la forma predominante que interacciona con las especies reactivas de oxígeno (ROS), pero la forma oxidada también puede inactivar los ROS.[4]

El LA es relativamente estable como sólido, pero se polimeriza cuando es calentado por encima de su punto de fusión (47,5°) o bajo la influencia de luz cuando se encuentra disuelto en una solución neutral.

Tanto LA cómo DHLA son moléculas que poseen tanto propiedades hidrofílicas como hidrofóbicas.

Función biológica

El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico, y la forma más frecuente de LA en condiciones fisiológicas. La mayor parte del RLA producido endógenamente no es "libre", ya que el ácido octanoico, precursor del RLA, se une a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, el RLA se une covalentemente mediante un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoil de la enzima. Una de las funciones más estudiadas del RLA es la de cofactor del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC o PDHC), aunque también es cofactor en otros sistemas enzimáticos (se describe a continuación).

Solo el -enantiómero (R) - (+) (RLA) existe en la naturaleza y es esencial para el metabolismo aeróbico porque el RLA es un cofactor esencial de muchos complejos enzimáticos.[5]

Biosíntesis y unión

El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico, se forma a través de la biosíntesis de ácidos grasos en forma de la proteína portadora octanoil-acilo. En eucariotas, una segunda vía de biosíntesis de ácidos grasos en la mitocondria se utiliza para este propósito.[6][7]​ El octanoato se transfiere como un tioéster de la proteína portadora de acilo de biosíntesis de ácidos grasos en una amida de la proteína de dominio lipoil por una enzima llamada octanoiltransferasa. El lipoil sintasa[8]​ sustituye dos hidrógenos de octanoato por grupos de azufre a través de un mecanismo de radicales SAM. Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a proteínas y no se produce el ácido lipoico libre. El ácido lipoico se puede retirar cada vez que las proteínas se degradan y por acción de la enzima lipoamidasa.[9]​ El lipoato libre puede ser utilizado por algunos organismos como enzima denominada proteína ligasa lipoática que lo une de forma covalente a su respectiva proteína. La actividad de la ligasa de esta enzima requiere ATP.[10]​ El ser humano y otros animales pueden sintetizar LA de novo a partir de ácidos grasos y cisteína, pero en cantidades muy pequeñas, con lo cual debe de existir un aporte exógeno de LA.

Actividad enzimática

El ácido lipoico está implicado generalmente en descarboxilaciones oxidativas de cetoácidos, y es un factor de crecimiento para algunos organismos. El ácido lipoico existe como dos enantiómeros, el enantiómero R y el enantiómero S. Normalmente solo el enantiómero R de un aminoácido es biológicamente activo. Algunos estudios recientes han sugerido que el enantiómero S tiene un efecto inhibidor sobre el enantiómero R, reduciendo sustancialmente su actividad biológica y aumentando el estrés oxidativo en lugar de reducirlo. Además, se ha descubierto que el enantiómero S reduce la expresión de GLUT-4 en las células, responsables de la captación de glucosa.[11]

Ácido lipoico-R (RLA arriba) y ácido lipoico-S (SLA abajo).

El ácido lipoico es cofactor de al menos cinco sistemas enzimáticos. Dos de ellos se encuentran en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) a través del cual muchos organismos transforman los nutrientes en energía. En este ciclo, actúa a nivel de E2 y E3, en la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, en la 2-oxoadipato deshidrogenasa, en la cetoácido de cadena ramificada deshidrogenasa y en el sistema de escisión de la glicina.[4]​ Estas enzimas tienen ácido lipoico unido a ellas en forma covalente. El grupo lipoil transfiere grupos acilo en los complejos 2-oxoácido deshidrogenasa, y grupos metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa.

Las reacciones de transferencia del 2-oxoácido deshidrogenasa se producen por un mecanismo similar en:

  • el complejo piruvato deshidrogenasa
  • la α-cetoglutarato deshidrogenasa o complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa
  • el complejo oxoácido deshidrogenasa de cadena ramificada 
  • el complejo de acetoína deshidrogenasa.

El más estudiado de estos es el complejo de la piruvato deshidrogenasa. Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, lipoil-transferasa y dihidrolipoamida deshidrogenasa, respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo E2 central y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En la brecha entre estas dos subunidades, el dominio lipoilo transporta intermediarios entre los centros activos.[12]​ El dominio lipoil está unido por sí mismo mediante un enlace flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoil varía de uno a tres para cada organismo. El número de dominios se ha variado de forma experimental y, añadiendo nueve o más dominios parece tener poco efecto sobre el crecimiento, en cambio, añadiendo más de tres, la actividad del complejo se ve disminuida.[13]

El ácido lipoico sirve como cofactor para el complejo acetoína deshidrogenasa catalizando la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) a acetaldehído y acetil coenzima A en algunas bacterias, lo que permite que la acetoína pueda ser utilizada como única fuente de carbono.

El sistema de escisión de glicina es diferente a los otros complejos, y tiene una nomenclatura diferente también. Los componentes individuales están sueltos. En este sistema, la proteína H se presenta como un dominio lipoil libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa, y la proteína T transfiere la metilamina de lipoato al tetrahidrofolato (THF) produciendo metilén-THF y amoníaco. El metilén-THF se utiliza entonces por la serina hidroximetiltransferasa para sintetizar serina a partir de glicina. Este sistema es parte de la fotorrespiración de las plantas.[14]

Fuentes biológicas y degradación

El ácido lipoico está presente en casi todos los alimentos, pero se ha verificado en mayor cantidad en el riñón, corazón e hígado de bovinos. También se encuentra en mayor cantidad en las espinacas, brócoli y extracto de levadura.[15]​ El ácido lipoico en la naturaleza está siempre unido covalentemente y la cantidad de ácido lipóico que se puede adquirir de la dieta es muy escasa. En caso de existir un déficit de éste se recurre a su síntesis química en forma R/S-AL y no en forma R-AL cómo se encuentra a nivel celular.

No se han detectado niveles de referencia (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en el plasma humano.[16]​ Se ha detectado RLA en 12,3 a 43,1 ng / ml después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico desde una proteína. La hidrólisis enzimática de ácido lipoico ligada a la proteína libera 1.4 a 11.6 ng / mL y <1 a 38,2 ng / ml utilizando subtilisina y Alcalasa, respectivamente.[17][18][19]

Las enzimas digestivas proteolíticas escinden el residuo R-lipoyllysine de los complejos de enzimas mitocondriales derivados de la comida, pero no son capaces de romper el enlace amida de lisina ácido-L-lipoico.[20]​ Tanto la lipoamida sintética como la (R) -lipoyl-L-lisina se escinden rápidamente por los serum lipoamidasas, que liberan ácido (R) lipoico libre ya sea L-lisina o amoníaco.[21][22][23][24][25]

Se sabe poco sobre la degradación y la utilización de sulfuros alifáticos tales como ácido lipoico, a excepción de la cisteína. Ciertas bacterias pueden utilizar el ácido lipoico como fuente de carbono, azufre, y energía. Un abundante intermediario en la degradación del ácido lipoico es el ácido bisnorlipoico.[26][27]​ A pesar de que las enzimas de degradación de ácidos grasos parecen participar en el proceso, no se conocen los productos genéticos responsables de la utilización de ácido lipoico como fuente de azufre.

La degradación de este ácido ocurre principalmente a nivel gástrico, por acción de los enzimas subtilisina y alcalasa. En primer lugar ocurre una hidrólisis ácida (subtilisina) en que el ácido lipoico está unido a una proteína, y enseguida, debido a la acción de la alcalasa, ocurre una hidrólisis enzimática

El ácido lipoico se metaboliza en una variedad de formas cuando se administra como un suplemento dietético en los mamíferos.[28]​ El ácido lipoico se degrada parcialmente por una variedad de transformaciones, que puede ocurrir en varias combinaciones. Se observó la degradación a ácido tetranorlipoico, la oxidación de uno o ambos de los átomos de azufre a sulfóxido y S-metilación del sulfuro. Se detectó especialmente en ratones la conjugación del ácido lipoico no modificado a glicina.[28]​ La degradación de ácido lipoico es similar en los seres humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan de manera significativa.[29]​ Aparentemente los mamíferos no son capaces de utilizar el ácido lipoico como una fuente de azufre.

Síntesis química del ácido lipoico

La SLA no existía antes de la síntesis química en 1952.[30][31]​ El SLA se produjo en cantidades iguales con RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica fue más ampliamente utilizado clínicamente en Europa y Japón en los años 1950 a 1960 a pesar de que se sabía de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes.[32]​ Los primeros procedimientos sintéticos de RLA y SLA aparecieron a mediados de la década de 1950.[33][34][35][36]​ Los avances en la química quiral llevaron tecnologías más eficientes para la fabricación de los enantiómeros individuales tanto por resolución clásica como la síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo 21, R / S-LA, RLA y SLA con alta pureza óptica y/o química estaban disponibles en cantidades industriales. En el momento actual, la mayor parte de la oferta mundial de R / S-LA y RLA es fabricado en China y en cantidades más pequeñas en Italia, Alemania y Japón. El RLA es producido por la modificación de un procedimiento descrito por primera vez por Georg Lang en un Ph.D. tesis y posteriormente patentado por Degussa.[37]​ Aunque el RLA se ve favorecida nutricionalmente debido a su papel "similar a las vitaminas" en el metabolismo, tanto RLA y R / S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Ambas reacciones estereoespecíficos y no estereoespecíficos se sabe que ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que el RLA puede ser el eutómero (la forma nutricionalmente y terapéuticamente preferido).[38][39]

A continuación se describen los pasos que sigue la síntesis de LA:

1. El primer paso en la síntesis de ácidos grasos es la formación de malonil-CoA catalizado por HFA1 o por la malonil-CoA sintetasa (ACSF3), dependiendo del origen del ácido malónico.

2. Transferencia de malonil-CoA hacia ell grupo prostético ACP, catalizado por malonil-CoA: aciltransferasa, formando Malonil-ACP.

3. El Malonil-ACP es metabolizado en 3-Cetoacil-ACP, por la 3-oxoacil-(proteína transportadora de acilo) sintetasa.

4. El 3-cetoacil-ACP es reducido a 3-hidroxiacil-ACP, por la 3-oxoacil-(proteína transportadora de acilo) transferasa.

5. El 3-hidroxiacil-ACP es metabolizado a 2-trans-enol-ACP, por la 3-hidroxiacil-tioéster-deshidratasa.

6. El último paso de este ciclo lo realiza la trans-2-enol-CoA reductasa que cataliza la reducción de 2-transenol-ACP a acil-ACP.

7. El acil-ACP es reutilizado para realizar la reacción de eloganción del malonil-CoA, que después de 3 ciclos forma Octanoil-ACP.

8. El octanoil-ACP se transfere a una lisina por la octanoil transferasa, formando ácido octanoico.

9. El ácido octanoico es sulfurado en las posiciones 6 y 8 por la AL sintetasa produciendo el enantiómero R-LA

10. Finalmente el residuo de AL es transferido a residuos de lisina del complejo E2 catalizado por la lipoil-transferasa.[30][31]

Enfermedades

Aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA)

En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a la deficiencia de ACSF3, la síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFASII), que es la reacción precursora de la biosíntesis del ácido lipoico, está alterada.[40][41]​ El resultado es un nivel reducido de lipoilación de importantes enzimas mitocondriales como el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) y el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDH).[41]​ La suplementación con ácido lipoico no restaura la función mitocondrial.[42][41]

Farmacología del ácido lipoico

Farmacocinética

Un estudio de 2007 de farmacocinética humana de RLA de sodio demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que la forma de ácido libre, y compite con los niveles plasmáticos alcanzados por la administración intravenosa de la forma de ácido libre. Además, se han conseguido niveles plasmáticos elevados comparables a los de los modelos animales donde se activó Nrf2.[43]

Las diversas formas de LA no son bioequivalentes.[32]​ Hay muy pocos estudios que comparen enantiómeros individuales con el ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar al RLA.[44]

La dosis tóxica de LA en los gatos es mucho menor que en los seres humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular.[45]

Farmacodinámica

El mecanismo y la acción del ácido lipóico cuando se suministra externamente a un organismo es motivo de controversia. El ácido lipóico induce la respuesta al estrés oxidativo en lugar de recoger directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA.[3]​ A pesar del medio reductor, el LA ha sido detectado intracelularmente en formas tanto oxidadas y reducidas.[46]​ El LA es capaz de barrer el oxígeno reactivo y especies reactivas de nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de esto se produzca dentro de una célula o que la captación de radicales contribuya a los mecanismos primarios de acción del LA.[3][47]​ La buena capacidad de eliminación de LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producida por los neutrófilos que pueden producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo ditiolano de 5 miembros, que se pierde después de la reducción a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera como la forma más bioactiva de LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes.[48]​ Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, por las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como el rápido metilación de uno o ambos sulfhidrilos, también la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y el rápido flujo de salida de la célula. Aunque tanto el DHLA y el LA se han encontrado en el interior de las células después de la administración, la mayor parte intracelular de DHLA probablemente exista como disulfuros mixtos con diferentes residuos de cisteína de las proteínas mitocondriales y citosólicas. Recientes hallazgos sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción de genes, lo que mejora el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente se produce a través de mecanismos pro-oxidantes, no por barrido de radicales o la reducción los efectos.[49][50]

Todas las formas de disulfuro de LA (R / S-LA, RLA y SLA) se pueden reducir a DHLA aunque ambos tejidos son específicos y estereoselectiva (preferencia por un enantiómero sobre el otro) reducciones han sido reportados en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (TRX1), y dos enzimas mitocondriales,lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen el LA. El SLA se reduce estereoselectivamente por citosólica GR mientras que TRX1, Trx2 y lipoamida deshidrogenasa estereoselectiva reduce RLA. (R) - (+) - el ácido lipoico se reduce enzimáticamente o químicamente a (R) - (-) - ácido dihidrolipoico mientras que (S) - (-) - ácido lipoico se reduce a (S) - (+) - ácido dihidrolipoico.[51][52][53][54][55][56][57]​ El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formar intracelularmente y extracelularmente vía no enzimática, reacciones de intercambio de tiol-disulfuro.[58]

El RLA puede funcionar “in vivo” como una vitamina B y en dosis más altas como nutrientes de origen vegetal, tales como la curcumina, el sulforafano, el resveratrol, y otras sustancias nutricionales que induce las enzimas de fase II de desintoxicación, actuando así como agentes citoprotectores.[59]​ Esta respuesta de estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula.

El enantiómero (S) de LA ha demostrado ser tóxico cuando se administra a ratas con deficiencia de tiamina.[60][61]

Varios estudios han demostrado que el SLA o bien tiene una actividad más baja que RLA o interfiere con los efectos específicos de RLA por inhibición competitiva.[62][63][64][65]

Usos

R/S-LA y RLA están disponibles como suplementos nutricionales en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes (Por ejemplo, ayuda a la regeneración de la vitamina C y E, por ello se dice que es un buen antioxidante).[66]​ Esta etiqueta ha sido recientemente cuestionada.[3]​ En Japón, LA se comercializa principalmente como un producto que ayuda a perder peso y como suplemento de energía. Las relaciones entre dosis suplementarias y dosis terapéuticas no se han definido claramente. El ácido lipoico no es un nutriente esencial, no ha sido establecido por “Recommended Daily Allowance” (RDA). En Alemania, el LA está aprobado como un fármaco contra la diabetes comorbilidades desde 1966 y se encuentra disponible con receta médica.[67]

El LA se utiliza también para diversos casos, tales como enfermedades de hígado o de riñón.

Algunos estudios han indicado que el LA puede ser beneficioso para el corazón o los riñones de personas hipertensas, lo cual es indicativo de que es un gran antioxidante.[68]

Por otro lado, el LA puede aumentar, según algunos estudios, la síntesis de glutatión (un importante antioxidante intracelular) mediante el aumento de la expresión de γ-glutamilcisteína de la ligasa (GCL), la limitante de la velocidad de la enzima en la síntesis de glutatión y mediante el aumento de la captación celular de cisteína, un aminoácido necesario para la síntesis de glutatión.[4]

Investigación clínica

-Según la "American Cancer Society", "no hay evidencia científica confiable en este momento que diga que el ácido lipoico previene el desarrollo o expansión del cáncer". A pesar de ello existen algunos estudios que afirman que el ácido lipoico puede inhibir la proliferación de algunos tumores (como el del cáncer de mama o el de colon). Por otro lado, otros estudios aseguran que puede llegar a ser nocivo para diversos tipos de cáncer como el anteriormente mencionado, cáncer de colon. Por ello se dice que la evidencia no es suficiente como para asegurar que el LA actúa contra el cáncer.[69]

-Para la neuropatía diabética periférica, la administración intravenosa de ácido alfa-lipoico conduce a una mejora a corto plazo, pero no hay una gran evidencia de un beneficio significativo cuando se toma por vía oral.[70]

-Una revisión literaria, utilizando los estudios disponibles desde enero de 2008, no logró encontrar ensayos controlados aleatorizados utilizando ácido lipoico para el tratamiento de la demencia. Debido a la ausencia de evidencias no se pudo apoyar el uso del ácido lipoico para el tratamiento de ninguna de las formas de demencia.[70]​ A pesar de ello, existen estudios que indican la posibilidad de que el ácido lipoico sea una opción de tratamiento para el alzheimer y otras demencias.[71]

-Hay una ligera evidencia de que el ácido lipoico puede ayudar al control del síndrome de la boca ardiente, aunque algunos estudios también han indicado que para el tratamiento del síndrome hace falta complementar el ácido lipoico con tratamiento psicológico.

-No hay evidencia de que el ácido alfa lipoico ayude a las personas con trastornos mitocondriales.[72]

-Hay una limitada evidencia de que el ácido lipoico pueda tener potencial como fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple.[73]

Efectos clínicos adversos

Los efectos secundarios del ácido alfa lipoico pueden incluir dolor de cabeza, sensación de hormigueo, erupciones en la piel o calambres musculares. Ha habido algunos informes en Japón de un caso extraño conocido como síndrome autoinmune a la insulina en personas que utilizan el ácido alfa lipoico.[74]​ Esta condición provoca hipoglucemia y hace que los anticuerpos ataquen a la insulina producida por el organismo sin haber tenido tratamiento con insulina previamente.

La seguridad del ácido alfa lipoico en mujeres embarazadas o lactantes, niños o personas con enfermedades hepáticas o renales es desconocida.

Aparte de los ya anteriormente mencionados, hay estudios que afirman que el ácido lipoico puede tener otros efectos adversos, tales como urticaria, dolor abdominal, náuseas, diarrea y vómitos, además de orina maloliente. Estos efectos son dependientes de la dosis de ácido lipoico que sea suministrada y de la vía de suministro.[4]

Otros ácidos lipoicos

El ácido beta-lipoico es tiosulfinato de un ácido α-lipoico.

El ácido dihidrolipoico y el ácido DL-alfa-lipoico reducido son otras formas de ácido lipoico que actúan como compuestos activadores.[75]

Referencias

  1. Número CAS
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City in California, United States El Centro redirects here. For other uses, see El Centro (disambiguation). This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: El Centro, California – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2009) (Learn how and when to remove this template message) City in Califor...

American figure skater Scott HamiltonScott Hamilton, 2022Born (1958-08-28) August 28, 1958 (age 65)Toledo, Ohio, U.S.Height5 ft 4 in (163 cm)Figure skating careerCountryUnited StatesSkating clubPhiladelphia SC & HSBegan skatingage 9Retired2009 Medal record Men's figure skating Representing United States Olympic Games 1984 Sarajevo Men's singles World Championships 1981 Hartford Men's singles 1982 Copenhagen Men's singles 1983 Helsinki Men's singles 1984 Ottawa Men's si...

 

Romanian intelligence agency This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Serviciul de Telecomunicații Speciale – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (January 2013) (Learn how and when to remove this template message) You can help expand this article with text translated from the corresponding ar...

 

此條目没有列出任何参考或来源。 (2015年9月30日)維基百科所有的內容都應該可供查證。请协助補充可靠来源以改善这篇条目。无法查证的內容可能會因為異議提出而被移除。 假面騎士劍角色列表是於朝日電視台放映的特攝劇集《假面騎士劍》(日语:仮面ライダー剣)各個登場的角色。 假面騎士 劍崎一真(剣崎一真,椿隆之 飾;香港配音:黃榮璋(本篇、ViuTV時王)、伍...

Inspira TVPT Inspira Televisi IndonesiaBandung, Jawa BaratIndonesiaSaluranDigital: 35 UHFVirtual: 9SloganTV digital Indonesia(sebelumnya #WaktunyaInspira)PemrogramanBahasaBahasa IndonesiaAfiliasiInspira TV (stasiun induk)KepemilikanPemilikGlobal Garda Media (2013-2021)Inspira Media (2021-sekarang)RiwayatSiaran perdana1 September 2013[1]Informasi teknisOtoritas perizinanKementerian Komunikasi dan Informatika Republik IndonesiaPranalaSitus webwww.inspira.tvInformasi tambahanNegaraIndone...

 

Marvel Comics fictional character Comics character Baron StruckerBaron Strucker, as he appeared on the cover of Nick Fury, Agent of S.H.I.E.L.D. #34 (April 1992).Art by M.C. WymanPublication informationPublisherMarvel ComicsFirst appearanceSgt. Fury and his Howling Commandos #5 (January 1964)Created byStan Lee (writer)Jack Kirby (artist)In-story informationAlter egoWolfgang von StruckerSpeciesHuman mutateTeam affiliationsHydraGreat WheelPower ElitePartnershipsBaron Helmut ZemoNotable aliasesS...

 

1943 film by Alan James Wild Horse StampedeFilm posterDirected byAlan JamesScreenplay byElizabeth Beecher (story)Frances Kavanaugh (screenplay)Produced byRobert Emmett TanseyStarring Ken Maynard Hoot Gibson Betty Miles CinematographyMarcel Le PicardEdited byFred BainMusic byFrank SanucciProductioncompanyMonogram PicturesRelease date April 16, 1943 (1943-04-16) Running time59 minutesCountryUnited StatesLanguageEnglish Wild Horse Stampede is a 1943 American Western film directed ...

Not to be confused with MetroHealth. Hospital in Michigan, United StatesMetro Health HospitalGeographyLocation5900 Byron Center Ave, Wyoming, Michigan, United StatesCoordinates42°51′27″N 85°43′05″W / 42.857575°N 85.718036°W / 42.857575; -85.718036OrganizationAffiliated universityUniversity of Michigan Health SystemServicesEmergency departmentLevel II trauma centerBeds208HistoryOpenedDecember 1942; 81 years ago (December 1942)LinksWebsiteuofmhea...

 

2001 Big Japan Pro Wrestling event Ante UpPromotional poster featuring various BJW and CZW wrestlersPromotionBig Japan Pro WrestlingDateDecember 2, 2001CityYokohama, JapanVenueYokohama ArenaAttendance11,923[1]Tagline(s)BJW vs CZWEvent chronology ← PreviousCrossover Next →Live in Kawasaki Ante Up was a professional wrestling supercard event produced by Big Japan Pro Wrestling (BJW). The event took place on December 2, 2001, at the Yokohama Arena in Yokohama, Kanagawa, Jap...

 

Historic church in Massachusetts, United States Church in Massachusetts, United StatesSt. Michael's Cathedral42°6′15.1″N 72°35′4.1″W / 42.104194°N 72.584472°W / 42.104194; -72.584472Location254 State StreetSpringfield, MassachusettsCountryUnited StatesDenominationRoman CatholicWebsitestmichaelscathedralspfld.orgHistoryStatusCathedralFounded1847DedicationSaint Michael the ArchangelArchitectureArchitect(s)Patrick KeelyStyleItalianate, FederalGroundbreaking186...

Las referencias de este artículo no tienen un formato correcto. Puedes colaborar editándolas como se indica en esta página.También puedes avisar en su página de discusión a quien las añadió pegando lo siguiente: {{subst:Aviso formato de referencias|Rocker (subcultura)}} ~~~~Este aviso fue puesto el 26 de noviembre de 2022. El término rocker se refiere específicamente a la subcultura de los motociclistas originarios en el Reino Unido surgida en la década de 1950.[1]​ También...

 

La Subbética Comarca Coordenadas 37°24′35″N 4°20′52″O / 37.40983627, -4.34765019Capital LucenaEntidad Comarca • País  España • Comunidad autónoma Andalucía Andalucía • Provincia Córdoba CórdobaSubdivisiones 14 municipiosSuperficie   • Total 1.597 km²Población (2009)   • Total 126,802 hab. • Densidad 79,4 hab./km²[editar datos en Wikidata] La Subbética[1]​ es una c...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!