Την 1 Οκτωβρίου1916[3] εξελέγη Μητροπολίτης Ιωαννίνων. Από το 1926 άρχισε να εκδίδει τα «Ηπειρώτικα Χρονικά»[4]. Ως Μητροπολίτης Ιωαννίνων συμμετείχε σε στημένη δίκη-παρωδία για την καταδίκη του αντιστασιακού Μητροπολίτη Χίου Ιωακείμ Στρουμπή. Έτσι ο Ιωακείμ Στρουμπής τιμωρήθηκε με έκπτωση από τη μητρόπολή του, με τις κατηγορίες που κατασκεύασε η εθνικιστική «Εθνική Οργάνωση Χίου» και ο διώκτης του Ιωακείμ και ιδεολογικός του αντίπαλος Μητροπολίτης Ιωαννίνων Σπυρίδων[5][6][7][8][9].
Στις 20 Απριλίου1941, ημέρα του Πάσχα, ο τότε διοικητής του Γ΄ Σώματος Στρατού και μετέπειτα κατοχικός πρωθυπουργός Γεώργιος Τσολάκογλου, σε συνεννόηση με τον διοικητή του Α΄ Σώματος Στρατού, αντιστράτηγοΠαναγιώτη Δεμέστιχα, τον διοικητή Β΄ Σώματος Στρατού, αντιστράτηγο Γεώργιο Μπάκο, αλλά και τον Μητροπολίτη Ιωαννίνων Σπυρίδωνα, κατάργησε πραξικοπηματικά τον διοικητή Στρατιάς Ηπείρου Ιωάννη Πιτσίκα, ανέλαβε ο ίδιος διοικητής της Στρατιάς και υπέγραψε πρωτόκολλο ανακωχής με τον διοικητή της 1ης Μηχανοκίνητης Μεραρχίας Ες-Ες, υποστράτηγο Σεπ Ντίτριχ (Josef "Sepp" Dietrich), στο Βοτονόσι Ιωαννίνων. Ο αρχηγός του Ελληνικού Στρατού, αρχιστράτηγος Αλέξανδρος Παπάγος, σε τηλεγράφημά του προς το Τμήμα Στρατιάς Ηπείρου, κατήγγειλε την πρωτοβουλία του Τσολάκογλου ως αντίθετη προς τα συμφέροντα της πατρίδας, διέταξε την αντικατάσταση του Τσολάκογλου και αγώνα «μέχρι εσχάτου ορίου δυνατοτήτων». Ήταν όμως ήδη αργά.
Όταν εκδηλώθηκε το Κίνημα του ΙΔΕΑ το 1951 και λίγο πριν την καταστολή του, οι κινηματίες είχαν σκοπό να αναθέσουν την πρωθυπουργία στον Αρχιεπίσκοπο Σπυρίδωνα. Για το λόγο αυτό, όπως ομολόγησε ο ταξίαρχος Χρηστέας στον μετέπειτα ανακριτή ταγματάρχη δικαστικού Ζωζωνάκη, επισκέφθηκε τον αρχιεπίσκοπο και του πρότεινε να αναλάβει την προεδρία της κυβέρνησης που θα εξασφάλιζαν με στρατιωτικό πραξικόπημα. Ο Αρχιεπίσκοπος Σπυρίδων αρνήθηκε.
Ιστορική έμεινε και η παρέμβαση του Αρχιεπισκόπου Σπυρίδωνος υπέρ του Νίκου Μπελογιάννη, το 1952, κατά την οποία δήλωσε: «Έχω συγκλονιστεί από το ηθικό μεγαλείο του Μπελογιάννη. Το θεωρώ ανώτερο και από των πρώτων χριστιανών, γιατί ο Μπελογιάννης δεν πιστεύει ότι υπάρχει μέλλουσα ζωή».
↑Σπυρίδων Σίτος, Ο αρχιεπίσκοπος Σπυρίδων Βλάχος και οι συνεργάτες του, Βελλά-Επιστημονική Επετηρίδα τομ. Α΄,(2001), σελ. 260
↑Χατζελένης, Γιώργος (4 Σεπτεμβρίου 2016). «Ένας άξιος μητροπολίτης». aplotaria.gr. Απλωταριά. Η διαφορετική φωνή της Χίου. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Απριλίου 2018. Ανακτήθηκε στις 25 Φεβρουαρίου 2017.