Γεννήθηκε στην Μπέργκις Γκλάντμπαχ στις 16 Δεκεμβρίου του 1988. Ξεκίνησε την καριέρα του από τις ακαδημίες της Μπάγερν. Δεν είχε χρόνο συμμετοχής στην πρώτη ομάδα (αγωνίστηκε μόνο για ένα ματς), έτσι έπαιζε στη Β΄ ομάδα. Σκόραρε 5 γκολ σε 42 αγώνες.
Τον Ιανουάριο του 2008 ο Χούμελς πήγε δανεικός στη Μπορούσια Ντόρτμουντ, όπου κέρδισε την εμπιστοσύνη του προπονητή. Το Φεβρουάριο του 2009 ο διεθνής αμυντικός υπέγραψε συμβόλαιο με την Ντόρτμουντ έναντι 4.000.000€. Οι επόμενες σεζόν ήταν πολύ επιτυχημένες με 2 πρωταθλήματα και ένα κύπελλο. Θεωρείται ένας από τους καλύτερους αμυντικούς της Μπούντεσλιγκα. Στις 10 Μαΐου 2016 επέστρεψε στην ομάδα από την οποία ξεκίνησε την καριέρα του, την Μπάγερν Μονάχου έναντι 38.000.000€.
Τον Ιούνιο του 2019 επέστρεψε στην Μπορούσια Ντόρτμουντ.[3]
Για την Εθνική Γερμανίας συμμετείχε σε όλα τα μεγάλα τουρνουά από το 2012 έως και το 2021. Δεν συμπεριλήφθηκε όμως στην αποστολή για το Μουντιάλ 2022 του Κατάρ.[4]