Der große Erfolg für Powell stellte sich erst mit Beginn des Tonfilms Ende der 1920er-Jahre ein, der auch seine angenehme Stimme zur Geltung brachte. Der Kriminalfilm Die Stimme aus dem Jenseits von 1929, in dem er den aus den Romanen von S. S. Van Dine bekannten Privatdetektiv Philo Vance darstellte, etablierte ihn in positiveren Rollen.[1] Powell drehte einige Melodramen mit Kay Francis, mit der er 1932 gleichzeitig zu Warner Brothers wechselte. Im selben Jahr hatte er mit Francis zwei kommerziell erfolgreiche Auftritte in Ein Dieb mit Klasse und Reise ohne Wiederkehr. Endgültig zum Filmstar wurde er 1934 nach einem Wechsel zu MGM, wo er mit der Rolle des wohlhabenden Hobby-Detektivs Nick Charles in der Kriminalkomödie Der dünne Mann großen Erfolg hatte. Mit seiner Filmpartnerin Myrna Loy, neben der er zuerst in Manhattan Melodrama spielte, bildete er bis 1948 in insgesamt 14 Filmen ein Leinwandpaar, darunter auch in den fünf noch folgenden Dünner-Mann-Kriminalkomödien um Nick Charles und dessen Ehefrau Nora. Powell war für Der dünne Mann, mit dem er sein Talent für elegante Salonkomödien unter Beweis stellte, auf der Oscarverleihung 1935 erstmals für den Oscar als bester Hauptdarsteller nominiert.
Powell spielte in seinen Filmen oftmals weltmännische und selbstbewusste Herren mit einem gewissen ironischen Humor. Ab Mitte der 1930er-Jahre arbeitete er für den Rest seiner Karriere regelmäßig für MGM. Dort machte auch Luise Rainer 1935 neben William Powell ihr US-Debüt in Seitensprung, dem amerikanischen Remake des österreichischen Films Maskerade mit Paula Wessely. 1936 war das wohl erfolgreichste Karrierejahr von Powell. Er spielte den Theaterimpressario Florenz Ziegfeld junior in der fast dreistündigen Filmbiografie Der große Ziegfeld, in dem die beiden Ehefrauen von Ziegfeld von Luise Rainer (als Anna Held) und Myrna Loy (als Billie Burke) verkörpert wurden. Der Film erhielt auf der Oscarverleihung 1937 den Oscar als bester Film des Jahres, während Rainer für ihren nur gut 20-minütigen Auftritt als Anna Held als beste Hauptdarstellerin ausgezeichnet wurde. Im selben Jahr war William Powell in der Komödie Lustige Sünder Teil der Starbesetzung, die neben ihm Myrna Loy, Spencer Tracy und Jean Harlow umfasste. Den dritten kommerziellen Erfolg, in dem Powell 1936 zu sehen war, bildete die Screwball-KomödieMein Mann Godfrey, in der er mit Hilfe von Carole Lombard vom Obdachlosen zum fürsorglichen Butler einer exzentrischen Familie aufsteigt. Für Mein Mann Godfrey erhielt er seine zweite Oscar-Nominierung.
William Powell war dreimal verheiratet, darunter von 1931 bis 1933 in zweiter Ehe mit Carole Lombard. Er war über Jahre bis zu ihrem Tod mit Jean Harlow liiert. 1940 heiratete er die Schauspielerin Diana Lewis, mit der er bis zu seinem Tod zusammenblieb. Sein einziger Sohn William David Powell starb 1968 mit 42 Jahren. William Powell verstarb im März 1984 mit 91 Jahren an Altersschwäche[1] und wurde im Desert Memorial Park in Cathedral City beigesetzt.[2] Ein Stern auf dem Hollywood Boulevard, Höhe 1636 Vine Street, erinnert an den Schauspieler.
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