Bereits im 12. Jahrhundert bestand an der Stelle der heutigen Stadt eine Indianersiedlung. Im 16. Jahrhundert kamen die ersten Spanier. 1610 wurde Santa Fe Sitz des Gouverneurs der Provinz Nuevo Méjico des Vizekönigreiches Neuspanien. Santa Fe ist damit die älteste Hauptstadt in den Vereinigten Staaten. Die «Pilgerväter» mit ihrem Schiff Mayflower betraten erst mehr als zehn Jahre später die Ostküste der heutigen Vereinigten Staaten.
Ab 1820 war Santa Fe das wichtigste Zentrum des Handels mit den Vereinigten Staaten über den Santa Fe Trail. Aufgrund seiner Geschichte hat Santa Fe mehrere historische Gebäude, darunter das älteste öffentliche Gebäude, den Gouverneurspalast von 1610, und die älteste Kirche der Vereinigten Staaten, die San-Miguel-Kapelle, die im selben Jahr errichtet wurde.
Santa Fe ist heute mit rund 200 Galerien einer der bedeutendsten Orte der amerikanischen Kunstszene. Bereits Mitte des 20. Jahrhunderts erkannten die Stadtväter die Bedeutung der Bewahrung und Verschönerung des Stadtbilds. So wurde es zur Pflicht gemacht, jeden Neubau im traditionellen Pueblo-Baustil, der Adobe-Bauweise, zu errichten. Erhaltene Gebäude und Anlagen wurden unter Denkmalschutz gestellt und restauriert. Das Ergebnis ist ein Stadtbild, das mit dem keiner anderen Stadt dieser Größe in den Vereinigten Staaten vergleichbar ist. Die Identifikation der Einwohner mit ihrer Stadt und die große Anziehungskraft auf Künstler und Urlauber beruht maßgeblich auf dieser Stadtplanung.