Sandra Hüller wuchs in einer Pädagogen-Familie zunächst in Oberhof auf und zog als Kind mit ihrer Familie nach Friedrichroda.[5] Sie besuchte das Körnberg-Gymnasium Friedrichroda. Während ihrer Schulzeit besuchte sie den Theaterkurs und nahm später an Theaterworkshops teil, aus denen unter anderem die Inszenierung „Wir Voodookinder“[6] (Regie: Robert Lehniger) entstand, die 1996 zum Theatertreffen der Jugend nach Berlin eingeladen wurde. Nach dem Abitur in Friedrichroda studierte sie von 1996 bis 2000 an der Hochschule für Schauspielkunst „Ernst Busch“ Berlin.[7]
Seit 2016 gehört Hüller außerdem dem freien Theaterkollektiv FARN.collective an.[9]
Auf der Theaterbühne verkörperte Hüller z. B. 2009 in dem Tanzschauspiel For Love (Regie: Tom Schneider) die Rocksängerin und Witwe von Kurt Cobain, Courtney Love. Im Prater der Volksbühne Berlin spielte sie im selben Jahr in Virgin QueenKönigin Elisabeth I. Das Stück unter der Regie von Claudia Bauer war ein Solo mit Hüller und drei Musikern sowie zahlreichen Puppen, die von den Musikern gespielt wurden.[10]
Für die Spielzeit 2024/2025 kündigten die Bühnen Halle mit dem Theaterstück Penthesile:a:s von Marie Dilasser (nach Heinrich von Kleist) Sandra Hüllers Regiedebüt an.[11]
Im Juli 2020 veröffentlichte Hüller das Mini-AlbumBe Your Own Prince mit Eigenkompositionen, die sie mit dem Musiker Daniel Freitag aufnahm.[13]
Im Jahr 2023 war sie als Irma Sztáray in Sisi & Ich unter der Regie von Frauke Finsterwalder zu sehen. Diese Leistung brachte ihr erneut eine Nominierung für den Deutschen Filmpreis ein. Im selben Jahr bekleidete sie Rollen in Justine TrietsAnatomie eines Falls und Jonathan GlazersThe Zone of Interest, die beide Einladungen in den Wettbewerb um die Goldene Palme des 76. Filmfestivals von Cannes erhielten. Anatomie eines Falls gewann den Hauptpreis, während The Zone of Interest mit dem Großen Preis der Jury die zweitwichtigste Auszeichnung gewann.[14] Bei den Nominierungen für den Europäischen Filmpreis im selben Jahr wurde Hüller für beide Filmrollen berücksichtigt. Es war das erste Mal in der Geschichte des Filmpreises, dass eine Schauspielerin oder ein Schauspieler eine Doppel-Nominierung in einer der Darsteller-Kategorien erhielt. Hüller gewann die Auszeichnung für Anatomie eines Falls. Auch für die British Academy Film Awards 2024 erhielt sie eine Doppel-Nominierung als beste Haupt- und Nebendarstellerin.[15] Sie wurde für ihre Hauptrolle in dem Drama Anatomie eines Falls ebenfalls für einen Oscar nominiert[16].
2010: Schauspielerin des Jahres in der Kritikerumfrage der Zeitschrift Theater heute für ihre Rollen in Parzival am Schauspiel Hannover und Virgin Queen an der Berliner Volksbühne
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