Der gebürtige Carl Henry Vogt war deutschamerikanischer Herkunft. Er begann eine Schauspielausbildung während des Ersten Weltkrieges in New York, wobei er sich ein Pseudonym für seinen deutschen Namen zulegte, indem er die beiden Vornamen Charles und Henry zu „Calhern“ kontrahierte. Den Vornamen „Louis“ wählte er nach St. Louis, wo er einen Großteil seiner Jugend verbracht hatte und von Mitarbeitern eines Tourneetheaters als Schauspieler entdeckt worden war.
Als „Louis Calhern“ feierte er 1923 seinen ersten größeren Erfolg am New Yorker Broadway. Zahlreiche Bühnenerfolge sollten dort folgen, unter anderem als König Lear nach William Shakespeare, als Oberst in Franz WerfelsJakobowsky und der Oberst sowie in der Rolle des amerikanischen Arztes und Schriftstellers Oliver Wendell Holmes, den er nicht nur lange Zeit in der Bühnenproduktion von The Magnificent Yankee, sondern auch in der gleichnamigen Filmversion von 1950 verkörperte, wofür er eine Oscar-Nominierung erhielt.
Im Jahr 1956 befand er sich für Dreharbeiten zu der Kriegssatire Das kleine Teehaus nach Vern Sneider mit Glenn Ford und Marlon Brando in Japan. Dort starb Calhern, der lange Jahre unter Alkoholproblemen litt, am 12. Mai 1956 an Herzversagen. Die Grabrede hielt der Star der Produktion, Glenn Ford, mit dem er bereits in Die Saat der Gewalt zusammen gespielt hatte. Calherns Part als Oberst Wainwright Purdy III. übernahm Paul Ford.
Privatleben
Louis Calhern war viermal verheiratet – jeweils mit Schauspielkolleginnen: Von 1926 bis 1927 mit Ilka Chase (1900–1978), von 1927 bis 1932 mit Julia Hoyt (1897–1955), von 1933 bis 1942 mit Natalie Schafer (1900–1991) und von 1946 bis 1955 mit Marianne Stewart (1922–1992), der Tochter Reinhold Schünzels.