Seit 2007 auf Grund von Parteifusionen Mitglied des Partito Democratico, gab er Ende 2012 sein Bürgermeisteramt in Lodi auf, um im folgenden Februar 2013 bei den italienischen Parlamentswahlen zu kandidieren. Ende 2013 wurde er in Rom Mitglied des nationalen Vorstands der Demokratischen Partei, in dem er nacheinander die Funktionen des Sprechers, eines stellvertretenden Parteivorsitzenden und des Vorstandskoordinators innehatte. In der Legislaturperiode bis 2018 war Guerini unter anderem Mitglied des Verteidigungsausschusses und des parlamentarischen Komitees für die Kontrolle der Nachrichtendienste Italiens. Bei den Parlamentswahlen im Jahr 2018 konnte Guerini sein Abgeordnetenmandat trotz erheblicher Verluste der Demokratischen Partei verteidigen. Er übernahm den Vorsitz im parlamentarischen Komitee für die Kontrolle der Nachrichtendienste, daneben war er auch Mitglied im Ausschuss für auswärtige Angelegenheiten. Im Zuge der Bildung des Kabinetts Conte II, das auch von der Demokratischen Partei unterstützt wurde, übernahm Guerini am 5. September 2019 das Amt des Verteidigungsministers.
Nach dem Rücktritt Giuseppe Contes als italienischer Ministerpräsident wurde er vom designierten Amtsnachfolger Mario Draghi am 12. Februar 2021 in seinem Amt bestätigt.[1] Nach dem vorzeitigen Ende der XVIII. Legislaturperiode wurde Guerini im September 2022 als Abgeordneter wiedergewählt. Als Verteidigungsminister blieb er mit der Regierung Draghi bis zum 22. Oktober geschäftsführend im Amt. Im Dezember 2022 übernahm er wiederum den Vorsitz im parlamentarischen Komitee für die Kontrolle der Nachrichtendienste.
