Der Kirchenkreis wurde im Jahr 1921 unter dem Namen Kirchenkreis Ansbach mit den Kirchenkreisen München und Bayreuth von der Evangelisch-Lutherischen Kirche in Bayern eingerichtet. 1987 erfolgte die Umbenennung in Kirchenkreis Ansbach-Würzburg.
1935 und 1951 gab der Kirchenkreis mehrere Dekanate an den neu gegründeten Kirchenkreis Nürnberg ab.
Der Kirchenkreis Ansbach-Würzburg nahm lange Zeit durch seine zwei Bischofssitze eine Sonderstellung ein, wobei aus Kostengründen der Bischofssitz in Würzburg geschlossen wurde. Immer wieder ist auch überlegt worden, ob die Dekanate Unterfrankens aus dem Kirchenkreis Ansbach-Würzburg ausgegliedert werden und einen eigenen Kirchenkreis bilden sollten, was bislang aber auf Widerspruch gestoßen ist.