Angesichts der Kürze von Hardings Amtszeit blieben personelle Umbesetzungen innerhalb des Kabinetts die Ausnahme. Lediglich im Innen- und im sogar zweimal neu besetzten Postministerium wurden neue Minister berufen.
Zum Außenminister ernannte Präsident Harding Charles Evan Hughes, Präsidentschaftskandidat von 1916 mit einer weiterhin großen Anhängerschaft innerhalb der Partei. Finanzminister wurde der aus Pennsylvania stammende Bankier Andrew Mellon. Mellons Ernennung war ein Zugeständnis an den ebenfalls Pennsylvania stammenden SenatorBoies Penrose, der Harding während des republikanischen Nominierungskonvents unterstützt hatte. Kriegsminister wurde John W. Weeks, der Harding während des Wahlkampfs durch das Sammeln von Spenden unterstützt hatte. Hardings Wahlkampfmanager Harry M. Daugherty bekam das Amt des Attorney General und Will Hays, als Vorsitzender des RNC ebenfalls eine zentrale Figur im Präsidentschaftswahlkampf, wurde Postminister, obwohl er selbst lieber Handelsminister geworden wäre. Diese Position bekam stattdessen überparteilich beliebte Herbert Hoover, Bergbauunternehmer und ehemaliger Direktor des Lebensmittelamtes während des Ersten Weltkriegs. Innenminister wurde Albert B. Fall, der im Senat eng mit Harding befreundet war. Mit Henry C. Wallace ernannte der Präsident einen Vertreter der frühen Umweltschutzbewegung (conservation movement) zum Landwirtschaftsminister. Arbeitsminister wurde James J. Davis und Marineminister Edwin Denby. Hays trat bereits nach nur einem Amtsjahr am 4. März 1922 zurück, um Präsident der Motion Picture Producers and Distributors Association of America, zu werden und wurde durch seinen bisherigen Stellvertreter Hubert Work ersetzt. Fall trat am 4. März 1923 zurück. An seiner Stelle wechselte Hubert Work in das Innenministerium und wurde als Postminister durch Harry S. New ersetzt. Fall sollte später als erstes Kabinettsmitglied eine Haftstrafe wegen im Amt begangener Straftaten absitzen. Er hat die als Ölreserve der Marine ausgewiesenen Ölfelder gegen Korruptionszahlungen an Ölunternehmen verpachtet (Teapot-Dome-Skandal). In den Skandal waren auch Postminister Hays und Marineminister Denby verwickelt. Attorney General Daugherty löste durch seinen Versuch die Aufklärung dieser Skandale zu vertuschen den Daugherty-Burns-Skandal aus. Nach dem plötzlichen Tod von Harding am 2. August wurden sämtliche Minister in das Kabinett seines Nachfolgers Coolidge übernommen.
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