Ab 1540 ging Álvarez y Alva de Toledo an die Kurie in Rom. Dort war er unter anderem zusammen mit Kardinal Carafa, dem späteren Papst Paul IV., für die Kongregation für die Glaubenslehre tätig. Er galt als restriktiv in Glaubensfragen, zählte aber zu den nicht so zahlreichen Reformern in der Kurie. Nach dem Tod Papst Pauls III. im Jahr 1549 wurde er als dessen möglicher Nachfolger gehandelt, seine Wahl wurde jedoch von den italienischen Kardinälen verhindert und Julius III., ein Italiener, wurde als Kompromisskandidat gewählt. 1550 wurde Kardinal Álvarez in Rom zum Erzbischof von Santiago de Compostela ernannt. Ebenfalls in diesem Jahr wurde er Kardinalprotektor der deutschen Nation. 1553 wurde er Kardinalbischof von Albano und wechselte 1555 auf den suburbikarischen Bischofssitz von Frascati.
Kurz vor seinem Tod erlebte er in Rom noch mit, wie die Soldaten seines Neffen, als Reaktion auf die habsburg-feindliche und frankreich-freundliche Politik von Papst Paul IV., 1557 den Kirchenstaat besetzten.
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