1828 wurde er in den US-Senat gewählt, um den freigewordenen Sitz von William Henry Harrison zu besetzen. Er diente insgesamt drei Jahre bis 1831, trat aber nicht mehr für eine Wiederwahl an. Er wurde 1831 durch die Regierungen von Kentucky und Virginia in eine Kommission berufen, die einen Disput der beiden Bundesstaaten bezüglich der von Kentucky beschlossenen Verjährungsfristen beilegen sollte. Burnet widmete sich danach wieder der Anwaltstätigkeit und war später Präsident des Cincinnati College und des Medical College of Ohio.