Papst Leo X. beauftragte ihn 1514 mit der Untersuchung eines theologischen Streites zwischen dem Dominikaner-Inquisitor Jakob van Hoogstraten und Johannes Reuchlin. Für den Bischof verfasste dessen gelehrter Domdekan Thomas Truchseß von Wetzhausen 1516 ein Gutachten, das Reuchlins Schriften als jeder Ketzerei unverdächtig erklärte und diesen rehabilitierte. Ursprünglich hatte der Oberhirte seinen Generalvikar Georg von Schwalbach mit dieser Aufgabe betraut, der jedoch ablehnte.
Georg bemühte sich um die Disziplin des Klerus seines Bistums und verbot den Geistlichen das Studium von Luthers Schriften. Er konnte es jedoch nicht verhindern, dass sich sein Weihbischof Engelbrecht der neuen Lehre anschloss. Eines seiner eindringlichsten Schreiben an den Klerus erließ er am 28. April 1523 und es heißt darin u. a.:
„Die verdächtigen, der heiligen katholischen Kirche und den alten Überlieferungen ganz widerstrebenden Lehren Luthers sind, was wir mit grossem Schmerze erwähnen müssen, in den meisten Orten und Pfarreien unserer Diözese durch die Pfarrer, Prediger und durch andere, die weder von uns, noch von unserem Generalvikare zum Predigen aufgestellt sind, unter die ungelehrten Gläubigen ausgestreut und gepflanzt worden, wodurch bei diesen nicht nur Irrtum, Aufruhr, Mord und gefährliche Bewegung der Gemeinden entstehen können... Dabei ermahnen wir Euch, den Gottesdienst mit Beseitigung aller Ungebühr, mit Eingezogenheit, Ernst, Ehrfurcht, Würde, Besonnenheit, soviel wie möglich mit Andacht, in der Furcht des Herrn, abzuhalten und das Volk nicht nur in heilsamer Lehre zu unterweisen, sondern es durch gute Handlungen, durch einen untadelhaften Wandel und durch das Beispiel zur Frömmigkeit zu ermuntern, damit wenn auf diese Weise alles Ärgernis gehoben und die Verachtung des geistlichen Standes entfernt ist, wir als Kämpfer Christi und Vermittler zwischen Gott und dem Volke, die Strafrute des Ewigen durch unser Gebet und andere gute Werke zu besänftigen und abzuhalten vermögen.“
– Hirtenbrief des Bischofs Georg von der Pfalz, vom 28. April 1523, aus Franz Xaver Remling: „Das Reformationswerk in der Pfalz“, Auflage 1929, Seiten 58-59
Idealisiertes Barockgemälde, Schloss Bruchsal: Bischof Georg von Speyer (mit Brustkreuz) verhandelt mit aufständischen Bauern in Herrenalb, April 1525.
Zu Ostern 1525 begann auch im Bistum der Pfälzer Bauernkrieg, wobei die bischöflichen Keller gestürmt wurden. Georg floh nach Heidelberg, die Bauern nahmen die Schlösser Kislau, Rothenberg und Bruchsal ein, setzten eine provisorische Regierung ein, überfluteten das Amt Udenheim und bedrohten Speyer selbst. Am 29. April 1525 ritt Georg zu den Aufständischen nach Herrenalb und versprach ihnen, sie dürften nach Belieben Prediger annehmen. In Udenheim (Philippsburg) eröffnete er Unterhandlungen mit ihnen und unterzeichnete am 5. Mai 1525 einen Vertrag. Mit Waffengewalt schlugen Kurpfalz und andere Fürsten schließlich den Bauernaufstand nieder. Danach versuchte der Speyerer Oberhirte, laut Allgemeiner Deutscher Biografie, „mit Milde und Gerechtigkeit die Wunden aus diesen stürmischen Tagen zu heilen und das zeitliche Wohl seiner Unterthanen zu fördern“. 1525 berief er den Domkapitular Johannes Brenner von Löwenstein († 1537) zu seinem Generalvikar.
Das fürstbischöfliche Wappen ist üblicherweise geviert. Die Felder des Wappenschildes führen im Wechsel das Familienwappen der Wittelsbacher und das Wappen des Bistums Speyer, ein silbernes Kreuz auf blauem Grund.[1]
↑Hans Ammerich: Das Bistum Speyer und seine Geschichte, Band 3: Von der Reformationszeit bis zum Ende des alten Bistums; Kehl am Rhein 1999; ISBN 3-927095-49-4; S. 11.