Della Reese sang als Kind im Kinderchor der Baptistengemeinde von Detroit. Die durchreisende Mahalia Jackson nahm sie in ihren Chor auf, dem sie bis 1949 angehörte. In diesem Jahr begann sie ein Psychologiestudium an der Wayne State University und gründete die Frauen-Gospelgruppe Meditation Singers. Nach dem Tod der Mutter und einer schweren Erkrankung des Vaters musste sie das Studium aufgeben, um ihren Lebensunterhalt zu verdienen, unter anderem als Taxi- und Truckfahrerin, Friseurin und Empfangsdame. 1951 gewann sie den ersten Preis eines Gesangswettbewerbes, der ihr ein Engagement in der Detroiter Flame Showbar brachte.
1953 siedelte sie nach New York City über und wurde Sängerin des Erskine Hawkins Orchestra. Sie erhielt einen Vertrag mit Jubilee Records und brachte mehrere sehr erfolgreiche Platten heraus (u. a. In the Still of the Night und And that Reminds Me) und wurde für Don’t You Know, einer Adaption aus PuccinisLa Bohème, als beste Sängerin für den Grammy nominiert. Dieses Lied war auch ihre erfolgreichste Single in den US-Charts. Ein Platz zwei in den Pop- sowie Platz eins in den R&B-Charts.[1]
Weitere erfolgreiche Alben entstanden in den 1960er Jahren, daneben trat Della Reese auch häufig in Fernsehshows auf und erhielt 1969 als erste afroamerikanische Moderatorin eine eigene Talkshow. In der Folgezeit wirkte sie in zahlreichen Serien und Filmen als Schauspielerin mit; Höhepunkt ihrer Filmkarriere war der Film Harlem Nights (1989), in dem sie mit Eddie Murphy spielte. Daneben trat sie weiterhin als Sängerin auf. 1980 brach sie bei den Proben zur Tonight Show mit einer Gehirnblutung zusammen, von der sie sich jedoch vollständig erholte. Sie gründete später in Los Angeles die Kirche Understanding Principles for Better Living und wurde 1987 zur Pastorin geweiht. Sie trat weiterhin in Fernsehserien wie der SitcomThe Royal Family und später in Touched By an Angel auf. Für die Rolle als Engel wurde sie einmal für den Golden Globe Award und zweimal für den Emmy nominiert. 1994 wurde sie in den Hollywood Walk of Fame aufgenommen. 1998 wurde sie für das Gospel-Album My Soul Feels Better Right Now erneut für den Grammy nominiert.
Sie war von 1951 bis 1953 mit Vermont Adolphus Bond Taliaferro verheiratet. Später heiratete sie Leroy Basil Gray; 1961 Mercer Ellington und im Januar 1983 Franklin Thomas Lett, Jr.[2] Sie starb am 19. November 2017 im Alter von 86 Jahren in ihrem Haus in Kalifornien.[3]
