Kettering gründete die Dayton Engineering Laboratories Company (Delco), welche 1920 an General Motors verkauft und in General Motors Research Corporation umbenannt wurde. Kettering wurde Vizepräsident der Firma und blieb 27 Jahre lang Entwicklungschef des Konzerns GM. Dort war er unter anderem für die Entwicklung von Tetraethylblei als Antiklopfmittel im Benzin und Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) für Kühlschränke verantwortlich (beide im Wesentlichen von Thomas Midgley entwickelt).
Ein bekanntes Zitat ist: „In einer Fünftelsekunde kannst du eine Botschaft rund um die Welt senden. Aber es kann Jahre dauern, bis sie von der Außenseite eines Menschenschädels nach innen dringt.“
Ein ebenso prägendes Zitat von ihm ist: „Niemand hätte jemals den Ozean überquert, wenn er die Möglichkeit gehabt hätte, bei Sturm das Schiff zu verlassen.“
Ein anderer bekannter und sehr philosophischer Spruch besagt: „Ich interessiere mich sehr für die Zukunft, denn ich werde den Rest meines Lebens in ihr verbringen.“