Ab 1947 war er Mitarbeiter des Club d’Essai; in dieser Zeit entstanden auch erste eigene Kompositionen. Er wurde 1954 von André Charlin und Henri Screpel an ihr Tonstudio engagiert, wo er als künstlerischer Leiter Aufnahmen mit Yves Nat, Lily Kraus, Marcelle Meyer und anderen betreute. Im Jahr 1957 nahm er mit Gérard PhilipeMozart raconté aux enfants auf, einen Text, den er mit seinem Vater verfasst hatte.
Duhamels erste Oper Le Rital, ou Lundi, Monsieur, vous serez riche wurde 1968 nach einem Stück von Remo Forlani am Théâtre de la Renaissance in Paris uraufgeführt. Im selben Jahr arbeitete er auch erstmals mit François Truffaut zusammen: Neben Geraubte Küsse komponiert Duhamel auch für die Truffaut-Filme Das Geheimnis der falschen Braut, Das wilde Kind und Tisch und Bett. Neben weiteren Opern und Filmmusiken entstanden in den Folgejahren kammermusikalische Werke und das Ballett On n’est pas sérieux quand on a 17 ans in der Choreographie von Jean Babilée (1972). Für die Komposition Animus-Anima erhielt er 1978 den Prix Georges Enesco.
Im Jahr 1980 gründete Duhamel die École de Musique de Villeurbanne und ließ sich für sechs Jahre in der Region Rhône-Alpes nieder. In dieser Zeit entstand unter anderem die Suite symphonique pour Intolérance für den Stummfilm Intoleranz von David Wark Griffith. Nach seiner Rückkehr nach Paris wurde er Mitglied im Vorstand der SACEM. Im Jahr 1990 entstand die monumentale Villeurbanne-Symphonie für 550 Musiker.
Pierre Lenert und das Orchestre Léon Barzin spielten 1996 unter Leitung von Jean-Jacques Werner die Uraufführung seines Lamento-Mémoire für Viola und Kammerorchester. Duhamel gab 1997 den Briefwechsel seiner Eltern aus der Zeit des Ersten Weltkrieges (Correspondance de guerre) heraus. Außerdem entstanden Musiken zu Fernsehproduktionen wie Contre-temps von Jean-Daniel Pollet, El Mono Loco von Fernando Trueba, Mon dernier rève sera pour vous von Robert Mazoyer, Les ritals von Marcel Bluwal und Vous aimez la musique, Antoine von Jean-Pierre Sougy.
Neben Balletten, kammermusikalischen und sinfonischen Werken komponierte Duhamel zehn Opern und fast einhundert Filmmusiken. Bei der Berlinale 2002 gewann er 2002 den Silbernen Bären für die beste Filmmusik.