Chlumsky stand bereits als Kleinkind für Werbespots vor der Kamera. 1989 spielte sie eine kleine Rolle im Film Allein mit Onkel Buck und begann so ihre Schauspielkarriere. Ihre erste Hauptrolle spielte sie in dem Jugendfilm My Girl – Meine erste Liebe (1991) neben Macaulay Culkin, Dan Aykroyd und Jamie Lee Curtis. Der Film wurde zum internationalen Kinoerfolg. Chlumsky wurde unter anderem mit einem MTV Movie Award ausgezeichnet. Durch den Erfolg des Films wurde sie zu einem gefragten Kinderstar. Eine Fernsehserie, die auf sie zugeschnitten werden sollte, lehnte sie jedoch ebenso ab wie Rollen in Ein Hund namens Beethoven und Lassie.
Weil Chlumsky keine interessanten Angebote mehr bekam, distanzierte sie sich Ende der 1990er Jahre vom Schauspielberuf. Sie studierte Internationale Beziehungen an der Universität von Chicago und machte 2002 ihren Abschluss als Bachelor of Arts. Fortan arbeitete sie einige Jahre als Restaurantkritikerin.[1] Schließlich entschied sie sich, zur Schauspielerei zurückzukehren und besuchte die „Atlantic Acting School“ in Manhattan.[2]
2005 stand sie für den Kurzfilm Wait erstmals wieder vor der Kamera. In den folgenden Jahren war sie vor allem als Gastdarstellerin unter anderem in den Serien Law & Order und 30 Rock (beide 2007) zu sehen.
2009 war sie in der Politiksatire Kabinett außer Kontrolle neben James Gandolfini zu sehen.[3] Zudem stand Chlumsky immer wieder auf der Theaterbühne, unter anderem 2005 in dem Stück Balm in Gilead am „American Theatre of Actors“ in New York[4] und 2012 in 3C am „Rattlestick Playwrights Theater“ in New York.
2011 spielte sie eine Gastrolle in zwei Folgen der Serie White Collar an der Seite von Matt Bomer. Von 2012 bis 2019 spielte sie eine feste Rolle in der Serie Veep – Die Vizepräsidentin mit Julia Louis-Dreyfus.[1] Für ihre Leistung wurde sie unter anderem sechsmal für den Fernsehpreis Emmy in der Kategorie „Beste Nebendarstellerin in einer Comedy-Serie“ nominiert und erhielt 2018 als Teil des Ensembles einen Screen Actors Guild Award.
Anna Chlumskys Mutter Nancy spielte Rollen in den Filmen My Girl – Meine erste Liebe und Mommy Market – Auf der Suche nach der Traummutter. Sie war außerdem ihr Coach und ihre Managerin. Ihr Vater Frank Chlumsky besitzt ein eigenes Restaurant.
Am 8. März 2008 heiratete sie ihren langjährigen Lebensgefährten Shaun So.[6] Das Paar hat zwei Töchter (* 2013 und 2016).[7]
