Iannone startete nach ersten Pocketbike-Erfahrungen in der italienischen und spanischen Motorradmeisterschaft, bevor er 2005 in die Motorrad-Weltmeisterschaft einstieg. Seinen ersten Sieg errang er 2008 beim Großen Preis von China, nachdem sein bestes Ergebnis bis dahin lediglich der neunte Platz in Frankreich2006 bzw. in der Türkei2007 gewesen war.
In der Saison 2009 gewann er drei Rennen und schloss als Gesamt-Siebter ab. 2010 stieg Iannone in die Moto2-Klasse auf und ließ drei weitere Grand-Prix-Siege folgen. Auch in den folgenden beiden Jahren machte der Italiener mit drei, beziehungsweise zwei GP-Erfolgen auf sich aufmerksam. Von 2010 bis 2012 belegte er, am Ende der Saison, jeweils den dritten Platz.
MotoGP-Klasse
Schon 2011 durfte Iannone die MotoGP-Pramac-Ducati von Loris Capirossi in Mugello testen. Zur Saison 2013 stieg er in die Königsklasse auf und erhielt einen Vertrag von Ducati. Bis zur Saison 2014 fuhr er bei dem Satellitenteam von Pramac Racing. Im Jahr 2015 wechselte der Italiener zu Ducati Corse. Gleich beim ersten Saisonrennen in Katar in Losail holte er mit Platz drei seinen ersten Podestrang in der MotoGP-Klasse. Seine erste Pole-Position in dieser Kategorie konnte er beim sechsten Rennen der Saison in Mugello holen. Am Jahresende wurde er in der Weltmeisterschaft Fünfter. 2016 fuhr er beim Großen Preis von Österreich am Red Bull Ring seinen ersten Sieg in der Königsklasse ein.
Dopingsperre 2019
Beim Malaysia-Grand-Prix in Sepang am 3. November 2019 wurde der 30-Jährige positiv auf das SteroidNandrolon getestet und im Dezember vom Motorrad-Weltverband (FIM) wegen Dopings gesperrt.[1] Der Internationale Disziplinargerichtshof (CDI) der FIM legte die Sperrlänge auf 18 Monate bis 16. Juni 2021 fest.[2] Iannone sieht sich selbst unschuldig und will gegen die Sperre vorgehen. Er führt die positiven Dopingtests auf kontaminiertes Fleisch zurück, das er unwissentlich auf einer Asienreise konsumiert habe.[3]
In der Berufungsverhandlung am 10. November 2020 vor dem CAS (Internationaler Sportgerichtshof) wurde er zu 4 Jahren Sperre verurteilt. Damit entsprach das Gericht dem Antrag der WADA (Welt-Anti-Doping-Agentur) die das Höchstmaß von 4 Jahren gefordert hatte. Gegen das erste Urteil hatten Iannone und auch die WADA Berufung eingelegt.