V roce 1518 byl povolán do Curychu, kde se zasadil o reformaci. Po konfliktu v otázce půstu získal na svou stranu městskou radu, která ho prohlásila vítězem disputace s katolíky (1523). Fakticky tak došlo k oddělení od staré církve a v Curychu byly zavedeny rozsáhlé reformy. Z kostelů v souladu s přikázáním„Nezobrazíš si Boha“ – někdy s revoluční radikálností (obrazoborectví) – reformátoři odstranili tradiční vybavení sochami, obrazy a dalšími uměleckými předměty. Z Curychu se stalo teokratické centrum švýcarské reformace; odtud se nové učení šířilo do dalších kantonů a měst s výjimkou nejstarších kantonů (Uri, Schwyz, Unterwalden, Zug, Lucern), které se bránily zejména z politických důvodů (ztráta čelního postavení v rámci Švýcarska).
Jeho přímým následovníkem švýcarské reformace v Curychu se stal Heinrich Bullinger. Vliv Zwingliho nezůstal omezen pouze na území Švýcarska, ale rozšířil se i do sousedních hornoněmeckých měst (Štrasburk, Kostnice, Memmingen, Lindau).
Středem Zwingliho teologie je učení o predestinaci, ze kterého vyplývala i jeho politická angažovanost.
